Durvalumab og Lenvatinib med eller uten kjemoterapi i førstelinjebehandling av avansert galleveiskreft

Inklusjonskriterier:

• Forsøkspersonene deltar frivillig i studien og samtykker i å signere skjemaet for informert samtykke, er kompatible og samarbeider med oppfølging.
• De er over 18 år og kjønn er ikke begrenset når de signerer skjemaet for informert samtykke.
• De har histologisk bekreftet ikke-opererbart avansert eller metastatisk galleveisadenokarsinom, inkludert intrahepatisk eller ekstrahepatisk kolangiokarsinom og galleblærekreft.
• Pasienter som er diagnostisert med ikke-opererbar eller metastatisk sykdom og ikke har mottatt tidligere behandling er kvalifisert for inkludering.
• Pasienter som har gjennomgått kurativ kirurgi og opplevd tilbakefall av sykdom etter mer enn 6 måneder; eller pasienter som har fullført adjuvant behandling (kjemoterapi og/eller strålebehandling) og har vært sykdomsfrie i mer enn 6 måneder etter fullført adjuvant behandling er kvalifisert for inkludering.
• De har minst én målbar lesjon (som definert av RECIST 1.1, den målbare lesjonen er en spiral CT-skanning med lang diameter ≥10 mm eller kort diameter på lymfeknuter ≥15 mm).
• Deres ECOG-poengsum er 0-1 i uken før påmelding.
• Basert på etterforskerens vurdering er deres estimerte overlevelsestid ≥3 måneder.
• Pasienter med aktiv hepatitt B eller C krever relevant antiviral behandling, med HBV-DNA <2000 IE/ml (<104 kopier/ml), og har fått minst 14 dagers antiviral behandling før de deltar i studien. HCV RNA-positive pasienter må følge lokale standard behandlingsretningslinjer for antiviral terapi, og leverfunksjonen deres er innenfor CTCAE grad 1 elevasjon.
• Deres hematologiske funksjoner og organfunksjoner er tilstrekkelige, basert på laboratorietestresultater oppnådd innen 14 dager før studiestart (med mindre annet er spesifisert):
• Hematologi: (ingen blodtransfusjon, ingen G-CSF, ingen medikamentkorreksjon innen 14 dager før screening) Hb ≥90 g/L; nøytrofiltall ≥1,5×109/L; PLT ≥100×109/L.
• Biokjemi: (ingen albumintransfusjon innen 14 dager) Passende leverfunksjon: ALT og ASAT ≤2,5×ULN; for pasienter med levermetastaser, ALAT og ASAT ≤5 × ULN.

Serumbilirubin ≤2,0×ULN; disse forholdene gjelder ikke pasienter med bekreftet Gilberts syndrom. Enhver klinisk signifikant biliær obstruksjon bør løses før randomisering.

Passende nyrefunksjon: kreatinin ≤1,5×ULN, eller kreatininclearance rate (CCr) >50mL/min (ved bruk av standard Cockcroft-Gault-formel):

Hunn: CrCl = ((140 - alder) x vekt (kg) x 0,85) / 72 x serumkreatinin (mg/dL) Hann: CrCl = ((140 - alder) x vekt (kg) x 1,00) / 72 x serum kreatinin (mg/dL)

●Kvinner i fertil alder: samtykker i å avstå fra samleie eller bruke prevensjonsmetoder med en feilrate på mindre enn 1 % i løpet av behandlingsperioden og i minst 6 måneder etter siste dose.

Dersom en kvinnelig pasient har menstruasjon og ikke har nådd overgangsalderen (kontinuerlig fravær av menstruasjon i ≥12 måneder uten andre årsaker), og ikke har gjennomgått steriliseringsoperasjon (fjerning av eggstokker og/eller livmor), anses hun for å være i fertil alder.

Eksempler på prevensjonsmetoder med en feilrate på mindre enn 1 % inkluderer bilateral tubal ligering, mannlig sterilisering, hormonbaserte prevensjonsmidler som hemmer eggløsning, hormonfrigjørende intrauterine enheter og kobber intrauterine enheter.

Påliteligheten av seksuell tilbakeholdenhet bør vurderes i forhold til varigheten av den kliniske studien og pasientens foretrukne livsstil og daglige rutine. Periodisk avholdenhet (som kalenderdag, eggløsningsperiode, symptomtemperatur eller metode etter eggløsning) og ejakulasjon utenfor skjeden er uakseptable prevensjonsmetoder.

●Mann: godtar å avstå fra samleie eller bruke prevensjonstiltak, godta å ikke donere sæd, som definert nedenfor: Når den kvinnelige partneren er i fertil alder, må mannlige pasienter avstå i behandlingsperioden og i 6 måneder etter siste dose, eller bruk kondom pluss andre prevensjonsmetoder for å oppnå en feilrate på mindre enn 1 %. Mannlige pasienter må også samtykke i å ikke donere sæd i samme periode. Når den kvinnelige partneren allerede er gravid, må mannlige pasienter avstå eller bruke kondom for å forhindre fostereksponering for studien under behandlingsperioden og i 6 måneder etter siste dose.

Påliteligheten av seksuell tilbakeholdenhet bør vurderes i forhold til varigheten av den kliniske studien og pasientens foretrukne livsstil og daglige rutine. Periodisk avholdenhet (som kalenderdag, eggløsningsperiode, symptomtemperatur eller metode etter eggløsning) og ejakulasjon utenfor skjeden er uakseptable prevensjonsmetoder.

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere systemisk behandling mottatt.
• ECOG-poengsum > 1.
• Bukspyttkjertelkreft.
• Gravide (positiv graviditetstest før medisinering) eller ammende kvinner.
• Kjent allergi eller intoleranse mot rekombinante humaniserte PD-1 monoklonale antistoffer, lenvatinib og dets komponenter (eller eventuelle hjelpestoffer).
• Fikk lokal antitumorbehandling innen 4 uker før den første studiemedikamentelle behandlingen, inkludert men ikke begrenset til kirurgi, strålebehandling, leverarterieembolisering, TACE, leverarterieinfusjon, radiofrekvensablasjon, kryoablasjon eller perkutan etanolinjeksjon (som tillater palliativ strålebehandling av bein metastaser minst 2 uker før studiemedikamentell behandling).
• Tidligere eller eksisterende grad 3 eller høyere gastrointestinal fistel eller ikke-gastrointestinal fistel (som hud) i henhold til CTCAE 5.0-kriterier.

Flere faktorer som påvirker oral administrering av lenvatinib (som manglende evne til å svelge, kronisk diaré og tarmobstruksjon, eller andre tilstander som signifikant påvirker legemiddelinntak og absorpsjon).

• Større kirurgi (unntatt biopsi) har blitt utført innen 4 uker før den første studiemedikamentelle behandlingen, eller det kirurgiske snittet har ikke grodd fullstendig; mindre kirurgi (som enkel eksisjon, biopsi osv.) ble utført innen 7 dager før den første studieintervensjonen.
• Signifikante kardiovaskulære og cerebrovaskulære sykdommer, inkludert men ikke begrenset til akutt hjerteinfarkt, alvorlig/ustabil angina pectoris, cerebrovaskulære ulykker eller forbigående iskemiske anfall innen 6 måneder før innmelding, kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association klassifisering ≥2), arytmi som krever antiarytmika (unntatt betablokkere eller digoksin), og gjentatt elektrokardiogram som viser QTc-intervall >480 millisekunder (ms).

Lever- eller nyresvikt, med manifestasjoner som gulsott, ascites og/eller bilirubin >3×ULN, kreatininforhold >3,5g/24 timer, eller nyresvikt som krever blod- eller peritonealdialyse, og/eller urinrutine som viser urinprotein ≥+ + eller bekreftet 24-timers urinproteinkvantifisering >1,0g.

• Vedvarende infeksjon > grad 2 (CTCAE 5.0).
• Anamnese med trombotiske hendelser (inkludert hjerneslag og/eller forbigående iskemiske anfall) i løpet av de siste 6 månedene.
• Dårlig kontrollert hypertensjon (systolisk blodtrykk >160 mmHg, diastolisk blodtrykk >100 mmHg) til tross for behandling med antihypertensive medisiner.

Aktiv autoimmun sykdom eller historie med autoimmun sykdom i løpet av de siste 2 årene; deltakere med aktive, kjente eller mistenkte autoimmune sykdommer som kan påvirke viktig organfunksjon eller kreve systemisk immunsuppressiv terapi er ekskludert, inkludert men ikke begrenset til myasthenia gravis, myositt, autoimmun hepatitt, systemisk lupus erythematosus, revmatoid artritt, antifosfolipidsyndrom, assosiert med trombose Wegeners granulomatose, Sjögrens syndrom, Guillain-Barré syndrom, multippel sklerose, vaskulitt eller glomerulonefritt. Deltakere med type 1 diabetes, hypotyreose som kun krever hormonerstatning, hudsykdommer som ikke krever systemisk behandling (som vitiligo, psoriasis eller alopecia) eller deltakere som ikke får tilbakefall uten eksterne utløsende faktorer er imidlertid tillatt. Erstatningsterapi (som thyreoideahormon, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofysesvikt) anses ikke som en form for systemisk behandling.

●Kjent aktivt sentralnervesystem (CNS) metastaser og/eller karsinomatøs meningitt. Deltakere med tidligere behandlede hjernemetastaser kan delta så lenge de er stabile (bevis på ingen progresjon ved bildediagnostikk minst 4 uker før den første prøvebehandlingen og eventuelle nevrologiske symptomer har returnert til baseline), har ingen tegn på nye eller forstørrede hjernemetastaser, og har ikke brukt steroider på minst 7 dager før prøvebehandling. Dette unntaket inkluderer ikke karsinomatøs meningitt, som er utelukket uavhengig av klinisk stabilitet. Deltakere med kjente eller ubehandlede hjernemetastaser eller epilepsi som krever medisin er også ekskludert.

Planlagt eller tidligere organ- eller allogen benmargstransplantasjon. Kjent historie med aktiv tuberkulose (Mycobacterium tuberculosis). Anamnese med gastrointestinal blødning i løpet av de siste 6 månedene eller klare tegn på gastrointestinal blødningstendenser, som blødende esophageal-varicer, lokalt aktive gastrointestinale ulcerøse lesjoner, fekalt okkult blod ≥(++), kan ikke inkluderes; hvis fekalt okkult blod (+), er gastroskopi nødvendig; bevis eller historie med blødningsmekanismeforstyrrelser av grad ≥3 (CTCAE 5.0), eller andre blødningsforstyrrelser.

• Kjent infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV).
• Kjent aktiv hepatitt B eller C infeksjon og ikke mottar regelmessig behandling. ●I løpet av screeningsperioden må HBV DNA ≥2000 IE/ml (eller ≥104 kopier/ml) reduseres til <2000 IE/ml (eller <104 kopier/ml) med entecavir før registrering. For kvalifiserte deltakere med Anti-HBc (+)/HBsAg (+)/HBV DNA < 2000 IE/ml eller Anti-HBc (+)/HBsAg (-)/HBV DNA < 2000 IE/ml, må antiviral terapi gis under prøveperioden med den originale medisinen eller entecavir eller tenofovir.
• Alvorlige ikke-helende sår, sår eller brudd.
• Historie om rusmisbruk eller enhver medisinsk, psykologisk eller sosial tilstand som kan påvirke studien, pasientens etterlevelse eller sette pasientsikkerheten i fare.
• Uløst toksisitet av grad >1 (CTCAE 5.0) forårsaket av tidligere behandling/prosedyre, bortsett fra hårtap, anemi og hypotyreose.
• Alvorlige ikke-helende sår, sår eller brudd.
• Objektive bevis på alvorlig lungesvikt, slik som en historie med alvorlig lungefibrose, interstitiell lungebetennelse, pneumokoniose, strålingspneumonitt eller medikamentrelatert lungebetennelse.
• Behandling med en sterk CYP3A4-hemmer (f.eks. klaritromycin, indinavir, itrakonazol, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telaprevir, voriconazol, etc.) innen 7 dager før deltakelse i studien, eller behandling med en sterk CYP3A4-inducer ( CYP3A4-inducer, . , fenobarbital, primidon, karbamazepin, rifampin, rifabutin, rifapentin eller johannesurt) innen 12 dager før deltagelse i studien.
• Samtidig malignitet, bortsett fra tidligere behandlet hudbasalcellekarsinom, plateepitelkarsinom, karsinom in situ i brystet eller livmorhalsen, overfladisk blærekreft som er behandlet, og prostatakreft som har blitt behandlet med kirurgi og har et normalt utvalg av PSA-svulster markører eller annen malignitet som ikke har blitt kurert i løpet av de siste 5 årene.
• Utforskeren fastslår at deltakeren er uegnet for studien basert på generell medisinsk tilstand.
• Samtidig deltakelse i en annen klinisk studie.