Durvalumab e Lenvatinib con o senza chemioterapia nel trattamento di prima linea del carcinoma avanzato delle vie biliari

Criterio di inclusione:

• I soggetti partecipano volontariamente allo studio e accettano di firmare il modulo di consenso informato, sono conformi e collaborano al follow-up.
• Hanno più di 18 anni e il sesso non è limitato quando firmano il modulo di consenso informato.
• Hanno istologicamente confermato un adenocarcinoma del tratto biliare avanzato o metastatico non resecabile, compreso il colangiocarcinoma intraepatico o extraepatico e il cancro della cistifellea.
• I pazienti a cui viene diagnosticata una malattia non resecabile o metastatica e che non hanno ricevuto un trattamento precedente sono idonei per l'inclusione.
• Pazienti sottoposti a intervento chirurgico curativo e con recidiva della malattia dopo più di 6 mesi; oppure i pazienti che hanno completato la terapia adiuvante (chemioterapia e/o radioterapia) e sono stati liberi da malattia per più di 6 mesi dopo aver completato la terapia adiuvante sono idonei per l'inclusione.
• Hanno almeno una lesione misurabile (come definito da RECIST 1.1, la lesione misurabile è una TC spirale di diametro lungo ≥10 mm o un linfonodo di diametro corto ≥15 mm).
• Il loro punteggio ECOG è 0-1 nella settimana prima dell'iscrizione.
• Sulla base della valutazione dello sperimentatore, il loro tempo di sopravvivenza stimato è ≥3 mesi.
• I pazienti con epatite B o C attiva richiedono un trattamento antivirale pertinente, con HBV-DNA <2000 UI/ml (<104 copie/ml) e hanno ricevuto almeno 14 giorni di trattamento antivirale prima di partecipare allo studio. I pazienti positivi all'RNA dell'HCV devono seguire le linee guida terapeutiche standard locali per la terapia antivirale e la loro funzionalità epatica rientra nell'elevazione di grado 1 CTCAE.
• Le loro funzioni ematologiche e organiche sono adeguate, sulla base dei risultati dei test di laboratorio ottenuti entro 14 giorni prima dell'inizio dello studio (se non diversamente specificato):
• Ematologia: (nessuna trasfusione di sangue, nessun G-CSF, nessuna correzione farmacologica entro 14 giorni prima dello screening) Hb ≥90 g/L; conta dei neutrofili ≥1,5×109/L; PLT ≥100×109/L.
• Biochimica: (nessuna trasfusione di albumina entro 14 giorni) Funzionalità epatica appropriata: ALT e AST ≤2,5×ULN; per i pazienti con metastasi epatiche, ALT e AST ≤5 × ULN.

Bilirubina sierica ≤2,0×ULN; queste condizioni non si applicano ai pazienti con sindrome di Gilbert confermata. Qualsiasi ostruzione biliare clinicamente significativa deve essere risolta prima della randomizzazione.

Funzionalità renale appropriata: creatinina ≤1,5×ULN o tasso di clearance della creatinina (CCr) >50 ml/min (utilizzando la formula standard di Cockcroft-Gault):

Donne: CrCl = ((140 - età) x peso (kg) x 0,85) / 72 x creatinina sierica (mg/dL) Uomini: CrCl = ((140 - età) x peso (kg) x 1,00) / 72 x siero creatinina (mg/dl)

● Donne in età fertile: acconsentire ad astenersi da rapporti sessuali o utilizzare metodi contraccettivi con un tasso di fallimento inferiore all'1% durante il periodo di trattamento e per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose.

Se una paziente ha le mestruazioni e non ha raggiunto la menopausa (assenza continua di mestruazioni per ≥12 mesi senza altri motivi), e non è stata sottoposta a intervento chirurgico di sterilizzazione (asportazione di ovaie e/o utero), è considerata in età fertile.

Esempi di metodi contraccettivi con un tasso di fallimento inferiore all'1% includono legatura bilaterale delle tube, sterilizzazione maschile, contraccettivi a base di ormoni che inibiscono l'ovulazione, dispositivi intrauterini a rilascio di ormoni e dispositivi intrauterini in rame.

L'affidabilità del contenimento sessuale dovrebbe essere valutata in relazione alla durata della sperimentazione clinica e allo stile di vita preferito e alla routine quotidiana del paziente. L'astinenza periodica (come giorno di calendario, periodo di ovulazione, temperatura dei sintomi o metodo post-ovulazione) e l'eiaculazione al di fuori della vagina sono metodi contraccettivi inaccettabili.

●Maschi: accettare di astenersi da rapporti sessuali o utilizzare misure contraccettive, accettare di non donare sperma, come definito di seguito: quando la partner femminile è potenzialmente fertile, i pazienti maschi devono astenersi durante il periodo di trattamento e per 6 mesi dopo l'ultima dose, o utilizzare un preservativo più altri metodi contraccettivi per ottenere un tasso di fallimento inferiore all'1%. I pazienti di sesso maschile devono anche accettare di non donare sperma durante lo stesso periodo. Quando la partner femminile è già incinta, i pazienti maschi devono astenersi o utilizzare un preservativo per prevenire l'esposizione del feto allo studio durante il periodo di trattamento e per 6 mesi dopo l'ultima dose.

L'affidabilità del contenimento sessuale dovrebbe essere valutata in relazione alla durata della sperimentazione clinica e allo stile di vita preferito e alla routine quotidiana del paziente. L'astinenza periodica (come giorno di calendario, periodo di ovulazione, temperatura dei sintomi o metodo post-ovulazione) e l'eiaculazione al di fuori della vagina sono metodi contraccettivi inaccettabili.

Criteri di esclusione:

• Precedente trattamento sistemico ricevuto.
• Punteggio ECOG > 1.
• Tumore del pancreas.
• Donne incinte (test di gravidanza positivo prima del farmaco) o che allattano.
• Allergia o intolleranza nota ai farmaci anticorpali monoclonali PD-1 umanizzati ricombinanti, lenvatinib e i suoi componenti (o qualsiasi eccipiente).
• Ha ricevuto un trattamento antitumorale locale entro 4 settimane prima del primo trattamento con il farmaco in studio, inclusi ma non limitati a chirurgia, radioterapia, embolizzazione dell'arteria epatica, TACE, infusione dell'arteria epatica, ablazione con radiofrequenza, crioablazione o iniezione percutanea di etanolo (che consente la radioterapia palliativa per l'osso metastasi almeno 2 settimane prima del trattamento con il farmaco in studio).
• Fistola gastrointestinale precedente o esistente di grado 3 o superiore o fistola non gastrointestinale (come la pelle) secondo i criteri CTCAE 5.0.

Molteplici fattori che influenzano la somministrazione orale di lenvatinib (come incapacità di deglutire, diarrea cronica e ostruzione intestinale o altre condizioni che influenzano in modo significativo l'assunzione e l'assorbimento del farmaco).

• È stato eseguito un intervento chirurgico maggiore (tranne la biopsia) entro 4 settimane prima del primo trattamento farmacologico in studio, o l'incisione chirurgica non è completamente guarita; intervento chirurgico minore (come semplice escissione, biopsia, ecc.) è stato eseguito entro 7 giorni prima del primo intervento dello studio.
• Malattie cardiovascolari e cerebrovascolari significative, inclusi ma non limitati a infarto miocardico acuto, angina pectoris grave/instabile, accidenti cerebrovascolari o attacchi ischemici transitori entro 6 mesi prima dell'arruolamento, insufficienza cardiaca congestizia (classificazione New York Heart Association ≥2), aritmia che richiede farmaci antiaritmici (eccetto beta-bloccanti o digossina) ed elettrocardiogramma ripetuto che mostri un intervallo QTc >480 millisecondi (ms).

Disfunzione epatica o renale, con manifestazioni quali ittero, ascite e/o bilirubina >3×ULN, rapporto della creatinina >3,5 g/24 ore o insufficienza renale che richiede dialisi ematica o peritoneale e/o routine urinaria che mostra proteine ​​urinarie ≥+ + o quantificazione confermata delle proteine ​​urinarie delle 24 ore > 1,0 g.

• Infezione persistente > grado 2 (CTCAE 5.0).
• Storia di eventi trombotici (inclusi ictus e/o attacchi ischemici transitori) negli ultimi 6 mesi.
• Ipertensione scarsamente controllata (pressione arteriosa sistolica >160 mmHg, pressione arteriosa diastolica >100 mmHg) nonostante il trattamento con farmaci antipertensivi.

Malattia autoimmune attiva o storia di malattia autoimmune negli ultimi 2 anni; sono esclusi i partecipanti con malattie autoimmuni attive, note o sospette che possono influenzare la funzione di organi importanti o richiedere una terapia immunosoppressiva sistemica, inclusi ma non limitati a miastenia grave, miosite, epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, sindrome da antifosfolipidi associata a trombosi, Granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjögren, sindrome di Guillain-Barré, sclerosi multipla, vasculite o glomerulonefrite. Tuttavia, sono ammessi partecipanti con diabete di tipo 1, ipotiroidismo che richieda solo la sostituzione ormonale, malattie della pelle che non richiedono un trattamento sistemico (come vitiligine, psoriasi o alopecia) o partecipanti che non ricadranno senza fattori scatenanti esterni. La terapia sostitutiva (come l'ormone tiroideo, l'insulina o la terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per l'insufficienza surrenalica o ipofisaria) non è considerata una forma di trattamento sistemico.

● Metastasi note attive del sistema nervoso centrale (SNC) e/o meningite carcinomatosa. I partecipanti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare purché siano stabili (evidenza di nessuna progressione sull'imaging almeno 4 settimane prima del primo trattamento di prova e qualsiasi sintomo neurologico sia tornato al basale), non abbiano evidenza di metastasi cerebrali nuove o in espansione, e non hanno usato steroidi per almeno 7 giorni prima del trattamento di prova. Questa eccezione non include la meningite carcinomatosa, che è esclusa indipendentemente dalla stabilità clinica. Sono esclusi anche i partecipanti con metastasi cerebrali note o non trattate o epilessia che richiedono farmaci.

Trapianto pianificato o precedente di organi o midollo osseo allogenico. Storia nota di tubercolosi attiva (Mycobacterium tuberculosis). Storia di sanguinamento gastrointestinale negli ultimi 6 mesi o chiara evidenza di tendenza al sanguinamento gastrointestinale, come varici esofagee sanguinanti, lesioni ulcerative gastrointestinali localmente attive, sangue occulto nelle feci ≥(++), non può essere inclusa; se sangue occulto nelle feci (+), è necessaria la gastroscopia; evidenza o anamnesi di disturbi del meccanismo emorragico di grado ≥3 (CTCAE 5.0) o altri disturbi emorragici.

• Infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
• Infezione attiva nota da epatite B o C e non riceve un trattamento regolare. ●Durante il periodo di screening, HBV DNA ≥2000 UI/ml (o ≥104 copie/ml) deve essere ridotto a <2000 UI/ml (o <104 copie/ml) con entecavir prima dell'arruolamento. Per i partecipanti idonei con Anti-HBc (+)/HBsAg (+)/HBV DNA < 2000 UI/ml o Anti-HBc (+)/HBsAg (-)/HBV DNA < 2000 UI/ml, la terapia antivirale deve essere somministrata durante il periodo di prova utilizzando il farmaco originale o entecavir o tenofovir.
• Gravi ferite, ulcere o fratture che non guariscono.
• Storia di abuso di sostanze o qualsiasi condizione medica, psicologica o sociale che possa influenzare lo studio, la compliance del paziente o mettere in pericolo la sicurezza del paziente.
• Tossicità irrisolta di grado >1 (CTCAE 5.0) causata da qualsiasi trattamento/procedura precedente, ad eccezione di perdita di capelli, anemia e ipotiroidismo.
• Gravi ferite, ulcere o fratture che non guariscono.
• Evidenza oggettiva di grave compromissione polmonare, come una storia di grave fibrosi polmonare, polmonite interstiziale, pneumoconiosi, polmonite da radiazioni o polmonite da farmaci.
• Trattamento con un forte inibitore del CYP3A4 (ad es. claritromicina, indinavir, itraconazolo, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telaprevir, voriconazolo, ecc.) entro 7 giorni prima della partecipazione allo studio, o trattamento con un forte induttore del CYP3A4 (ad es. fenitoina , fenobarbital, primidone, carbamazepina, rifampicina, rifabutina, rifapentina o erba di San Giovanni) entro 12 giorni prima della partecipazione allo studio.
• Tumore maligno concomitante, ad eccezione del carcinoma a cellule basali della pelle precedentemente trattato, carcinoma a cellule squamose, carcinoma in situ della mammella o della cervice, carcinoma superficiale della vescica che è stato trattato e carcinoma della prostata che è stato trattato con intervento chirurgico e ha un range normale di tumore PSA marcatori o qualsiasi altro tumore maligno che non sia stato curato negli ultimi 5 anni.
• L'investigatore determina che il partecipante non è idoneo per lo studio in base alle condizioni mediche generali.
• Partecipazione concomitante ad un altro studio clinico.