Durwalumab i lenwatynib z chemioterapią lub bez w leczeniu pierwszego rzutu zaawansowanego raka dróg żółciowych

Kryteria przyjęcia:

• Osoby badane dobrowolnie biorą udział w badaniu i wyrażają zgodę na podpisanie formularza świadomej zgody, zgadzają się i współpracują przy obserwacji.
• Mają ukończone 18 lat, a płeć nie jest ograniczona podczas podpisywania formularza świadomej zgody.
• Mają histologicznie potwierdzonego nieoperacyjnego zaawansowanego lub przerzutowego gruczolakoraka dróg żółciowych, w tym wewnątrzwątrobowego lub pozawątrobowego raka dróg żółciowych i raka pęcherzyka żółciowego.
• Pacjenci, u których zdiagnozowano chorobę nieoperacyjną lub z przerzutami, którzy nie otrzymali wcześniejszego leczenia, kwalifikują się do włączenia.
• Pacjenci, którzy przeszli operację leczniczą i doświadczyli nawrotu choroby po ponad 6 miesiącach; lub pacjenci, którzy ukończyli leczenie uzupełniające (chemioterapię i/lub radioterapię) i byli wolni od choroby przez ponad 6 miesięcy po zakończeniu leczenia uzupełniającego, kwalifikują się do włączenia.
• Mają co najmniej jedną mierzalną zmianę (zgodnie z definicją RECIST 1.1, mierzalną zmianą jest spiralna tomografia komputerowa o dużej średnicy ≥10 mm lub krótka średnica węzła chłonnego ≥15 mm).
• Ich wynik ECOG wynosi 0-1 w tygodniu poprzedzającym rejestrację.
• Na podstawie oceny badacza szacowany czas przeżycia wynosi ≥3 miesiące.
• Pacjenci z aktywnym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C wymagają odpowiedniego leczenia przeciwwirusowego, z HBV-DNA <2000 IU/ml (<104 kopii/ml) i otrzymywali leczenie przeciwwirusowe przez co najmniej 14 dni przed wzięciem udziału w badaniu. Pacjenci z wirusem HCV RNA-dodatnim muszą postępować zgodnie z lokalnymi standardowymi wytycznymi dotyczącymi leczenia przeciwwirusowego, a ich czynność wątroby mieści się w zakresie zwiększenia stopnia 1. wg CTCAE.
• Ich funkcje hematologiczne i narządowe są prawidłowe, na podstawie wyników badań laboratoryjnych uzyskanych w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem badania (o ile nie określono inaczej):
• Hematologia: (brak transfuzji krwi, brak G-CSF, brak korekty leków w ciągu 14 dni przed skriningiem) Hb ≥90 g/L; liczba neutrofilów ≥1,5×109/l; PLT ≥100×109/L.
• Biochemia: (brak transfuzji albumin w ciągu 14 dni) Właściwa czynność wątroby: AlAT i AspAT ≤2,5×GGN; u pacjentów z przerzutami do wątroby AlAT i AspAT ≤5 × GGN.

Stężenie bilirubiny w surowicy ≤2,0 × GGN; warunki te nie dotyczą pacjentów z potwierdzonym zespołem Gilberta. Każda klinicznie istotna niedrożność dróg żółciowych powinna zostać usunięta przed randomizacją.

Właściwa czynność nerek: kreatynina ≤1,5×GGN lub klirens kreatyniny (CCr) >50 ml/min (zgodnie ze standardowym wzorem Cockcrofta-Gaulta):

Kobiety: CrCl = ((140 - wiek) x waga (kg) x 0,85) / 72 x kreatynina w surowicy (mg/dl) Mężczyźni: CrCl = ((140 - wiek) x waga (kg) x 1,00) / 72 x surowica kreatynina (mg/dl)

●Kobiety w wieku rozrodczym: zobowiązać się do powstrzymania się od współżycia seksualnego lub stosowania metod antykoncepcji, których odsetek niepowodzeń wynosi mniej niż 1% w okresie leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki.

Jeśli pacjentka ma miesiączkę i nie osiągnęła menopauzy (ciągły brak miesiączki przez ≥12 miesięcy bez innych przyczyn) i nie została poddana zabiegowi sterylizacji (usunięcie jajników i/lub macicy), uważa się ją za zdolną do zajścia w ciążę.

Przykłady metod antykoncepcyjnych, których odsetek niepowodzeń wynosi mniej niż 1%, obejmują obustronne podwiązanie jajowodów, sterylizację męską, hormonalne środki antykoncepcyjne hamujące owulację, wkładki wewnątrzmaciczne uwalniające hormony i miedziane wkładki wewnątrzmaciczne.

Wiarygodność powściągliwości seksualnej należy oceniać w odniesieniu do czasu trwania badania klinicznego oraz preferowanego przez pacjenta stylu życia i codziennych zajęć. Okresowa abstynencja (np. dzień kalendarzowy, okres owulacji, temperatura objawowa, metoda poowulacyjna) oraz wytrysk pozapochwowy są niedopuszczalnymi metodami antykoncepcji.

●Mężczyźni: zobowiązać się do powstrzymania się od współżycia seksualnego lub stosowania środków antykoncepcyjnych, zobowiązać się do nieoddawania nasienia zgodnie z poniższymi definicjami: Jeżeli partnerka jest w wieku rozrodczym, pacjenci płci męskiej muszą powstrzymać się od przyjmowania leku w okresie leczenia i przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki, lub używaj prezerwatywy i innych metod antykoncepcji, aby osiągnąć wskaźnik niepowodzeń poniżej 1%. Pacjenci płci męskiej muszą również wyrazić zgodę na nieoddawanie nasienia w tym samym okresie. Gdy partnerka jest już w ciąży, pacjenci płci męskiej muszą powstrzymać się od przyjmowania leku lub stosować prezerwatywę, aby zapobiec ekspozycji płodu na badanie w okresie leczenia i przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki.

Wiarygodność powściągliwości seksualnej należy oceniać w odniesieniu do czasu trwania badania klinicznego oraz preferowanego przez pacjenta stylu życia i codziennych zajęć. Okresowa abstynencja (np. dzień kalendarzowy, okres owulacji, temperatura objawowa, metoda poowulacyjna) oraz wytrysk pozapochwowy są niedopuszczalnymi metodami antykoncepcji.

Kryteria wyłączenia:

• Otrzymane wcześniej leczenie systemowe.
• Wynik ECOG > 1.
• Rak trzustki.
• Kobiety w ciąży (pozytywny test ciążowy przed podaniem leku) lub karmiące piersią.
• Znana alergia lub nietolerancja na rekombinowane humanizowane przeciwciała monoklonalne PD-1, lenwatynib i jego składniki (lub jakiekolwiek substancje pomocnicze).
• Otrzymał miejscowe leczenie przeciwnowotworowe w ciągu 4 tygodni przed pierwszym leczeniem badanym lekiem, w tym między innymi zabieg chirurgiczny, radioterapię, embolizację tętnicy wątrobowej, TACE, wlew do tętnicy wątrobowej, ablację prądem o częstotliwości radiowej, krioablację lub przezskórne wstrzyknięcie etanolu (umożliwiające paliatywną radioterapię kości przerzuty co najmniej 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem).
• Wcześniejsza lub istniejąca przetoka żołądkowo-jelitowa stopnia 3 lub wyższego lub przetoka pozażołądkowo-jelitowa (taka jak skóra) zgodnie z kryteriami CTCAE 5.0.

Wiele czynników wpływających na doustne podawanie lenwatynibu (takich jak niezdolność do połykania, przewlekła biegunka i niedrożność jelit lub inne stany, które znacząco wpływają na przyjmowanie i wchłanianie leku).

• duży zabieg chirurgiczny (z wyjątkiem biopsji) został przeprowadzony w ciągu 4 tygodni przed pierwszym podaniem badanego leku lub nacięcie chirurgiczne nie zostało całkowicie zagojone; drobna operacja (taka jak proste wycięcie, biopsja itp.) została przeprowadzona w ciągu 7 dni przed pierwszą interwencją badaną.
• Poważne choroby sercowo-naczyniowe i mózgowo-naczyniowe, w tym między innymi ostry zawał mięśnia sercowego, ciężka/niestabilna dusznica bolesna, incydenty naczyniowo-mózgowe lub przemijające ataki niedokrwienne w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania, zastoinowa niewydolność serca (klasyfikacja ≥2 według New York Heart Association), arytmia wymagająca leków antyarytmicznych (z wyjątkiem beta-adrenolityków lub digoksyny) oraz powtórzony elektrokardiogram wykazujący odstęp QTc >480 milisekund (ms).

Zaburzenia czynności wątroby lub nerek z objawami takimi jak żółtaczka, wodobrzusze i/lub stężenie bilirubiny >3 × GGN, współczynnik kreatyniny >3,5 g/24 godziny lub niewydolność nerek wymagająca dializy krwi lub otrzewnowej i/lub badanie moczu z obecnością białka w moczu ≥+ + lub potwierdzone 24-godzinne oznaczenie ilościowe białka w moczu >1,0 g.

• Trwałe zakażenie > stopnia 2 (CTCAE 5,0).
• Historia zdarzeń zakrzepowych (w tym udaru mózgu i/lub przejściowych napadów niedokrwiennych) w ciągu ostatnich 6 miesięcy.
• Źle kontrolowane nadciśnienie tętnicze (ciśnienie skurczowe >160 mmHg, rozkurczowe >100 mmHg) pomimo leczenia lekami przeciwnadciśnieniowymi.

Czynna choroba autoimmunologiczna lub historia choroby autoimmunologicznej w ciągu ostatnich 2 lat; wykluczeni są uczestnicy z czynną, rozpoznaną lub podejrzewaną chorobą autoimmunologiczną, która może wpływać na ważne funkcje narządów lub wymagać ogólnoustrojowej terapii immunosupresyjnej, w tym między innymi myasthenia gravis, zapalenie mięśni, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, zespół antyfosfolipidowy związany z zakrzepicą, ziarniniakowatość Wegenera, zespół Sjögrena, zespół Guillain-Barré, stwardnienie rozsiane, zapalenie naczyń lub zapalenie kłębuszków nerkowych. Dopuszczeni są jednak uczestnicy z cukrzycą typu 1, niedoczynnością tarczycy wymagającą jedynie hormonalnej terapii zastępczej, chorobami skóry niewymagającymi leczenia ogólnoustrojowego (takimi jak bielactwo, łuszczyca czy łysienie) lub uczestnicy, u których nie nastąpi nawrót bez zewnętrznych czynników wyzwalających. Terapia zastępcza (taka jak hormon tarczycy, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego.

● Znane czynne przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. Uczestnicy z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą uczestniczyć, o ile ich stan jest stabilny (brak progresji w badaniu obrazowym co najmniej 4 tygodnie przed pierwszym leczeniem próbnym, a wszelkie objawy neurologiczne powróciły do ​​wartości wyjściowych), nie mają dowodów na nowe lub powiększające się przerzuty do mózgu, i nie stosowali sterydów przez co najmniej 7 dni przed próbnym leczeniem. Wyjątek ten nie obejmuje raka opon mózgowo-rdzeniowych, które jest wykluczone niezależnie od stabilności klinicznej. Wykluczeni są również uczestnicy ze stwierdzonymi lub nieleczonymi przerzutami do mózgu lub padaczką wymagającą leczenia.

Planowane lub wcześniejsze przeszczepienie narządu lub allogenicznego szpiku kostnego. Znana historia czynnej gruźlicy (Mycobacterium tuberculosis). Nie można uwzględnić historii krwawień z przewodu pokarmowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy lub wyraźnych dowodów tendencji do krwawień z przewodu pokarmowego, takich jak krwawienia z żylaków przełyku, miejscowo czynne zmiany wrzodziejące przewodu pokarmowego, krew utajona w kale ≥(++); jeśli krew utajona w kale (+) wymagana gastroskopia; dowody lub historia zaburzeń mechanizmu krwawienia stopnia ≥3 (CTCAE 5.0) lub innych zaburzeń krzepnięcia.

• Znane zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV).
• Znane czynne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C i brak regularnego leczenia. ●W okresie badań przesiewowych miano HBV DNA ≥2000 IU/ml (lub ≥104 kopii/ml) należy zmniejszyć do <2000 IU/ml (lub <104 kopii/ml) za pomocą entekawiru przed włączeniem do badania. W przypadku kwalifikujących się uczestników z DNA Anty-HBc (+)/HBsAg (+)/HBV < 2000 IU/ml lub Anty-HBc (+)/HBsAg (-)/DNA HBV < 2000 IU/ml, należy zastosować terapię przeciwwirusową podczas okres próbny z zastosowaniem leku oryginalnego lub entekawiru lub tenofowiru.
• Ciężkie niegojące się rany, wrzody lub złamania.
• Historia nadużywania substancji lub jakikolwiek stan medyczny, psychologiczny lub społeczny, który może mieć wpływ na badanie, przestrzeganie zaleceń przez pacjenta lub zagrażać bezpieczeństwu pacjenta.
• Nierozwiązana toksyczność stopnia >1 (CTCAE 5,0) spowodowana jakimkolwiek wcześniejszym leczeniem/procedurą, z wyjątkiem utraty włosów, niedokrwistości i niedoczynności tarczycy.
• Ciężkie niegojące się rany, wrzody lub złamania.
• Obiektywne dowody ciężkiego upośledzenia czynności płuc, takie jak ciężkie zwłóknienie płuc w wywiadzie, śródmiąższowe zapalenie płuc, pylica płuc, popromienne zapalenie płuc lub zapalenie płuc związane z lekami.
• Leczenie silnym inhibitorem CYP3A4 (np. klarytromycyną, indynawirem, itrakonazolem, lopinawirem, nelfinawirem, rytonawirem, sakwinawirem, telaprewirem, worykonazolem itp.) w ciągu 7 dni przed udziałem w badaniu lub leczenie silnym induktorem CYP3A4 (np. fenytoiną , fenobarbital, prymidon, karbamazepina, ryfampicyna, ryfabutyna, ryfapentyna lub ziele dziurawca) w ciągu 12 dni przed wzięciem udziału w badaniu.
• Współistniejący nowotwór złośliwy, z wyjątkiem wcześniej leczonego raka podstawnokomórkowego skóry, raka kolczystokomórkowego, raka in situ piersi lub szyjki macicy, leczonego powierzchownego raka pęcherza moczowego oraz raka gruczołu krokowego leczonego operacyjnie z prawidłowym zakresem PSA markery nowotworowe lub jakikolwiek inny nowotwór złośliwy, który nie został wyleczony w ciągu ostatnich 5 lat.
• Badacz stwierdza, że ​​uczestnik nie nadaje się do badania na podstawie ogólnego stanu zdrowia.
• Jednoczesny udział w innym badaniu klinicznym.