Durvalumabi ja lenvatinibi kemoterapialla tai ilman sitä pitkälle edenneen sappisyövän ensilinjan hoidossa

Sisällyttämiskriteerit:

• Tutkittavat osallistuvat tutkimukseen vapaaehtoisesti ja suostuvat allekirjoittamaan tietoisen suostumuslomakkeen, noudattavat vaatimuksia ja tekevät yhteistyötä seurannassa.
• He ovat yli 18-vuotiaita ja sukupuolta ei ole rajoitettu tietoisen suostumuslomakkeen allekirjoittamisen yhteydessä.
• Heillä on histologisesti vahvistettu ei-leikkauskelvoton edennyt tai metastaattinen sappiteiden adenokarsinooma, mukaan lukien intrahepaattinen tai ekstrahepaattinen kolangiokarsinooma ja sappirakon syöpä.
• Potilaat, joilla on diagnosoitu leikkaamaton tai metastaattinen sairaus ja jotka eivät ole saaneet aikaisempaa hoitoa, voidaan ottaa mukaan.
• Potilaat, joille on tehty parantava leikkaus ja jotka ovat kokeneet sairauden uusiutumisen yli 6 kuukauden kuluttua; tai potilaat, jotka ovat saaneet loppuun liitännäishoidon (kemoterapia ja/tai sädehoito) ja jotka ovat olleet taudettomia yli 6 kuukautta adjuvanttihoidon päättymisen jälkeen, ovat kelpoisia mukaan ottamiseen.
• Heillä on vähintään yksi mitattavissa oleva leesio (määritelty RECIST 1.1:ssä, mitattavissa oleva leesio on spiraali-CT-skannaus, jonka pitkä halkaisija on ≥10 mm tai imusolmukkeen lyhyt halkaisija ≥15 mm).
• Heidän ECOG-pisteensä on 0-1 ilmoittautumista edeltävällä viikolla.
• Tutkijan arvion perusteella heidän arvioitu eloonjäämisaika on ≥3 kuukautta.
• Potilaat, joilla on aktiivinen B- tai C-hepatiitti, tarvitsevat asianmukaista viruslääkitystä, HBV-DNA <2000 IU/ml (<104 kopiota/ml), ja he ovat saaneet vähintään 14 päivää viruslääkitystä ennen tutkimukseen osallistumista. HCV RNA -positiivisten potilaiden on noudatettava paikallisia standardeja antiviraalisen hoidon hoitosuosituksia, ja heidän maksan toimintansa on CTCAE:n asteen 1 nousun sisällä.
• Hematologiset ja elinten toiminnot ovat riittävät 14 päivän kuluessa ennen tutkimuksen aloittamista saatujen laboratoriotestien tulosten perusteella (ellei toisin mainita):
• Hematologia: (ei verensiirtoa, ei G-CSF:ää, ei lääkekorjausta 14 päivän sisällä ennen seulontaa) Hb ≥90 g/l; neutrofiilien määrä ≥ 1,5 × 109/l; PLT ≥100×109/L.
• Biokemia: (ei albumiinin siirtoa 14 päivän kuluessa) Sopiva maksan toiminta: ALT ja AST ≤ 2,5 × ULN; potilailla, joilla on maksametastaaseja, ALAT ja ASAT ≤5 × ULN.

Seerumin bilirubiini < 2,0 × ULN; nämä olosuhteet eivät koske potilaita, joilla on vahvistettu Gilbertin oireyhtymä. Kaikki kliinisesti merkittävät sapen tukkeumat on poistettava ennen satunnaistamista.

Sopiva munuaisten toiminta: kreatiniini ≤ 1,5 × ULN tai kreatiniinin puhdistuma (CCr) > 50 ml/min (käyttämällä Cockcroft-Gaultin standardikaavaa):

Nainen: CrCl = ((140 - ikä) x paino (kg) x 0,85) / 72 x seerumin kreatiniini (mg/dl) Mies: CrCl = ((140 - ikä) x paino (kg) x 1,00) / 72 x seerumi kreatiniini (mg/dl)

●Hedelmällisessä iässä olevat naiset: suostuvat pidättäytymään seksuaalisesta kanssakäymisestä tai käyttämään ehkäisymenetelmiä, joiden epäonnistumisprosentti on alle 1 % hoitojakson aikana ja vähintään 6 kuukauden ajan viimeisen annoksen jälkeen.

Jos naispotilaalla on kuukautiset ja hän ei ole saavuttanut vaihdevuodet (kuukautiset jatkuvat ≥12 kuukautta ilman muita syitä) eikä hänelle ole tehty sterilointileikkausta (munasarjojen ja/tai kohtun poisto), hänen katsotaan olevan hedelmällisessä iässä.

Esimerkkejä ehkäisymenetelmistä, joiden epäonnistumisprosentti on alle 1 %, ovat molemminpuolinen munanjohtimien ligaation, miesten sterilointi, hormonipohjaiset ehkäisyvälineet, jotka estävät ovulaatiota, hormoneja vapauttavat kohdunsisäiset laitteet ja kupariset kohdunsisäiset laitteet.

Seksuaalisen rajoituksen luotettavuus tulee arvioida suhteessa kliinisen tutkimuksen kestoon sekä potilaan toivomaan elämäntapaan ja päivittäiseen rutiiniin. Jaksottainen pidätys (kuten kalenteripäivä, ovulaatiojakso, oireiden lämpötila tai ovulaation jälkeinen menetelmä) ja siemensyöksy emättimen ulkopuolella eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä.

●Mies: suostut pidättymään yhdynnästä tai käyttämään ehkäisymenetelmiä, suostumaan olemaan luovuttamatta siittiöitä, kuten alla on määritelty: Kun naispuolinen kumppani on hedelmällisessä iässä, miespotilaiden on pidättäydyttävä hoidon aikana ja 6 kuukautta viimeisen annoksen jälkeen. tai käytä kondomia ja muita ehkäisymenetelmiä alle 1 % epäonnistumisen saavuttamiseksi. Miespotilaiden on myös suostuttava olemaan luovuttamatta siittiöitä samana ajanjaksona. Kun naispuolinen kumppani on jo raskaana, miespotilaiden on pidättäydyttävä tai käytettävä kondomia estääkseen sikiön altistumisen tutkimukselle hoitojakson aikana ja 6 kuukauden ajan viimeisen annoksen jälkeen.

Seksuaalisen rajoituksen luotettavuus tulee arvioida suhteessa kliinisen tutkimuksen kestoon sekä potilaan toivomaan elämäntapaan ja päivittäiseen rutiiniin. Jaksottainen pidätys (kuten kalenteripäivä, ovulaatiojakso, oireiden lämpötila tai ovulaation jälkeinen menetelmä) ja siemensyöksy emättimen ulkopuolella eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä.

Poissulkemiskriteerit:

• Aikaisemmin saatu systeeminen hoito.
• ECOG-pisteet > 1.
• Haimasyöpä.
• Raskaana (positiivinen raskaustesti ennen lääkitystä) tai imettävät naiset.
• Tunnettu allergia tai intoleranssi rekombinanteille humanisoiduille monoklonaalisille PD-1-vasta-ainelääkkeille, lenvatinibille ja sen komponenteille (tai mille tahansa apuaineelle).
• Paikallista kasvainten vastaista hoitoa 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkehoitoa, mukaan lukien mutta ei rajoittuen leikkaus, sädehoito, maksavaltimon embolisaatio, TACE, maksavaltimoinfuusio, radiotaajuinen ablaatio, kryoablaatio tai perkutaaninen etanoli-injektio (jotka mahdollistavat luun palliatiivisen sädehoidon etäpesäkkeitä vähintään 2 viikkoa ennen tutkimuslääkehoitoa).
• Aiempi tai olemassa oleva luokan 3 tai korkeampi gastrointestinaalinen fisteli tai ei-gastrointestinaalinen fisteli (kuten iho) CTCAE 5.0 -kriteerien mukaan.

Useat lenvatinibin oraaliseen antamiseen vaikuttavat tekijät (kuten nielemiskyvyttömyys, krooninen ripuli ja suolitukos tai muut sairaudet, jotka vaikuttavat merkittävästi lääkkeen saantiin ja imeytymiseen).

• Suuri leikkaus (paitsi biopsia) on tehty 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkehoitoa tai kirurginen viilto ei ole täysin parantunut; pieni leikkaus (kuten yksinkertainen leikkaus, biopsia jne.) tehtiin 7 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimusinterventiota.
• Merkittävät sydän- ja aivoverisuonisairaudet, mukaan lukien mutta rajoittumatta akuutti sydäninfarkti, vaikea/epästabiili angina pectoris, aivoverenkiertohäiriöt tai ohimenevät iskeemiset kohtaukset 6 kuukauden sisällä ennen ilmoittautumista, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (New York Heart Associationin luokitus ≥2), rytmihäiriöt, jotka vaativat rytmihäiriölääkkeitä (paitsi beetasalpaajat tai digoksiini) ja toistuva EKG, jossa QTc-aika >480 millisekuntia (ms).

Maksan tai munuaisten vajaatoiminta, johon liittyy oireita kuten keltaisuus, askites ja/tai bilirubiini > 3 × ULN, kreatiniinisuhde > 3,5 g/24 tuntia tai munuaisten vajaatoiminta, joka vaatii veri- tai peritoneaalidialyysiä ja/tai virtsarutiini, jossa näkyy virtsan proteiinia ≥+ + tai vahvistettu 24 tunnin virtsan proteiinin määrä > 1,0 g.

• Pysyvä infektio > asteen 2 (CTCAE 5.0).
• Anamneesissa tromboottisia tapahtumia (mukaan lukien aivohalvaus ja/tai ohimenevät iskeemiset kohtaukset) viimeisen 6 kuukauden aikana.
• Huonosti hallinnassa oleva verenpaine (systolinen verenpaine > 160 mmHg, diastolinen verenpaine > 100 mmHg) verenpainetta alentavista lääkkeistä huolimatta.

Aktiivinen autoimmuunisairaus tai autoimmuunisairaus viimeisten 2 vuoden aikana; osallistujat, joilla on aktiivinen, tunnettu tai epäilty autoimmuunisairaus, jotka voivat vaikuttaa tärkeiden elinten toimintaan tai vaatia systeemistä immunosuppressiivista hoitoa, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, myasthenia gravis, myosiitti, autoimmuunihepatiitti, systeeminen lupus erythematosus, nivelreuma, tromboosiin liittyvä antifosfolipidioireyhtymä, Wegenerin granulomatoosi, Sjögrenin oireyhtymä, Guillain-Barrén oireyhtymä, multippeliskleroosi, vaskuliitti tai glomerulonefriitti. Kuitenkin osallistujat, joilla on tyypin 1 diabetes, kilpirauhasen vajaatoiminta, joka vaatii vain hormonikorvaushoitoa, ihosairaudet, jotka eivät vaadi systeemistä hoitoa (kuten vitiligo, psoriaasi tai hiustenlähtö) tai osallistujat, jotka eivät uusiudu ilman ulkoisia laukaisevia tekijöitä, ovat sallittuja. Korvaushoitoa (kuten kilpirauhashormoni-, insuliini- tai fysiologinen kortikosteroidikorvaushoito lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoiminnan hoitoon) ei pidetä systeemisenä hoitomuotona.

●Tunnettu aktiivisen keskushermoston (CNS) etäpesäke ja/tai karsinomatoottinen aivokalvontulehdus. Osallistujat, joilla on aiemmin hoidettu aivoetäpesäkkeitä, voivat osallistua niin kauan kuin he ovat stabiileja (kuvantamisen ei ole havaittu etenemistä vähintään 4 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimushoitoa ja kaikki neurologiset oireet ovat palanneet lähtötasolle), heillä ei ole näyttöä uusista tai laajenevista aivometastaasseista, eivätkä ole käyttäneet steroideja vähintään 7 päivään ennen koehoitoa. Tämä poikkeus ei sisällä karsinoomatoosia aivokalvontulehdusta, joka on poissuljettu kliinisestä stabiilisuudesta huolimatta. Osallistujat, joilla on tunnettuja tai hoitamattomia aivoetäpesäkkeitä tai lääkitystä vaativaa epilepsiaa, eivät myöskään suljeta pois.

Suunniteltu tai aiempi elin- tai allogeeninen luuytimensiirto. Tunnettu aktiivinen tuberkuloosi (Mycobacterium tuberculosis). Aiempi maha-suolikanavan verenvuoto viimeisen 6 kuukauden aikana tai selkeitä todisteita ruoansulatuskanavan verenvuodosta, kuten verenvuoto ruokatorven suonikohjuista, paikallisesti aktiiviset maha-suolikanavan haavaiset leesiot, piilevä veri ulosteessa ≥(++), ei voida ottaa mukaan. jos ulosteessa on piilevää verta (+), tarvitaan gastroskopia; todisteita tai aiempia verenvuotomekanismin häiriöitä, jotka ovat asteen ≥3 (CTCAE 5.0), tai muita verenvuotohäiriöitä.

• Tunnettu ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio.
• Tunnettu aktiivinen B- tai C-hepatiitti-infektio, joka ei saa säännöllistä hoitoa. ●Seulontajakson aikana HBV DNA:ta ≥2000 IU/ml (tai ≥104 kopiota/ml) on vähennettävä <2000 IU/ml:aan (tai <104 kopioon/ml) entekaviirilla ennen rekisteröintiä. Kelpoisille osallistujille, joiden Anti-HBc (+)/HBsAg (+)/HBV DNA < 2000 IU/ml tai Anti-HBc (+)/HBsAg (-)/HBV DNA < 2000 IU/ml, viruslääkitystä on annettava koeaika käyttäen alkuperäistä lääkettä tai entekaviiria tai tenofoviiria.
• Vakavat parantumattomat haavat, haavaumat tai murtumat.
• Aiempi päihteiden väärinkäyttö tai mikä tahansa lääketieteellinen, psykologinen tai sosiaalinen tila, joka voi vaikuttaa tutkimukseen, potilaan myöntymiseen tai vaarantaa potilaan turvallisuuden.
• Ratkaisematon myrkyllisyysaste > 1 (CTCAE 5.0), joka johtuu mistä tahansa aikaisemmasta hoidosta/toimenpiteestä, lukuun ottamatta hiustenlähtöä, anemiaa ja kilpirauhasen vajaatoimintaa.
• Vakavat parantumattomat haavat, haavaumat tai murtumat.
• Objektiiviset todisteet vakavasta keuhkojen vajaatoiminnasta, kuten vakavasta keuhkofibroosista, interstitiaalisesta keuhkokuumeesta, pneumokonioosista, säteilykeuhkotulehduksesta tai lääkkeisiin liittyvästä keuhkokuumeesta.
• Hoito voimakkaalla CYP3A4-estäjillä (esim. klaritromysiini, indinaviiri, itrakonatsoli, lopinaviiri, nelfinaviiri, ritonaviiri, sakinaviiri, telapreviiri, vorikonatsoli jne.) 7 päivän sisällä ennen tutkimukseen osallistumista tai hoito vahvalla CYP3A4:n indusoijalla (esim. fenytoiinilla) , fenobarbitaali, primidoni, karbamatsepiini, rifampiini, rifabutiini, rifapentiini tai mäkikuisma) 12 päivän kuluessa ennen tutkimukseen osallistumista.
• Samanaikainen pahanlaatuinen syöpä, paitsi aiemmin hoidettu ihotyvisolusyöpä, okasolusyöpä, rinta- tai kohdunkaulan karsinooma in situ, hoidettu pinnallinen virtsarakon syöpä ja leikkauksella hoidettu eturauhassyöpä, jolla on normaali PSA-kasvainalue merkkiaineita tai muita pahanlaatuisia kasvaimia, joita ei ole parannettu viimeisen 5 vuoden aikana.
• Tutkija toteaa, että osallistuja ei sovellu tutkimukseen yleisen terveydentilan perusteella.
• Samanaikainen osallistuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen.