Durvalumab y lenvatinib con o sin quimioterapia en el tratamiento de primera línea del cáncer de vías biliares avanzado

Criterios de inclusión:

• Los sujetos participan voluntariamente en el estudio y aceptan firmar el formulario de consentimiento informado, cumplen y cooperan con el seguimiento.
• Son mayores de 18 años y no se restringe el género al momento de firmar el consentimiento informado.
• Tienen adenocarcinoma del tracto biliar avanzado o metastásico no resecable confirmado histológicamente, incluido el colangiocarcinoma intrahepático o extrahepático y el cáncer de vesícula biliar.
• Los pacientes que son diagnosticados con enfermedad irresecable o metastásica y que no han recibido tratamiento previo son elegibles para inclusión.
• Pacientes que se han sometido a una cirugía curativa y experimentaron recurrencia de la enfermedad después de más de 6 meses; o pacientes que hayan completado la terapia adyuvante (quimioterapia y/o radioterapia) y hayan estado libres de enfermedad por más de 6 meses después de completar la terapia adyuvante son elegibles para inclusión.
• Tienen al menos una lesión medible (según la definición de RECIST 1.1, la lesión medible es una tomografía computarizada en espiral de diámetro largo ≥10 mm o ganglio linfático de diámetro corto ≥15 mm).
• Su puntaje ECOG es 0-1 en la semana anterior a la inscripción.
• Según la evaluación del investigador, su tiempo de supervivencia estimado es ≥3 meses.
• Los pacientes con hepatitis B o C activa requieren tratamiento antiviral relevante, con ADN-VHB <2000 UI/ml (<104 copias/ml), y han recibido al menos 14 días de tratamiento antiviral antes de participar en el estudio. Los pacientes con ARN positivo para el VHC deben seguir las pautas de tratamiento estándar locales para la terapia antiviral, y su función hepática está dentro de la elevación de grado 1 de CTCAE.
• Sus funciones hematológicas y orgánicas son adecuadas, según los resultados de las pruebas de laboratorio obtenidos dentro de los 14 días anteriores al inicio del estudio (a menos que se especifique lo contrario):
• Hematología: (sin transfusión de sangre, sin G-CSF, sin corrección de medicamentos dentro de los 14 días anteriores a la selección) Hb ≥90 g/L; recuento de neutrófilos ≥1,5×109/L; PLT ≥100×109/L.
• Bioquímica: (sin transfusión de albúmina en 14 días) Función hepática adecuada: ALT y AST ≤2,5×ULN; para pacientes con metástasis hepáticas, ALT y AST ≤5 × LSN.

Bilirrubina sérica ≤2,0×ULN; estas condiciones no se aplican a pacientes con síndrome de Gilbert confirmado. Cualquier obstrucción biliar clínicamente significativa debe resolverse antes de la aleatorización.

Función renal adecuada: creatinina ≤ 1,5 × LSN o tasa de depuración de creatinina (CCr) > 50 ml/min (usando la fórmula estándar de Cockcroft-Gault):

Mujer: CrCl = ((140 - edad) x peso (kg) x 0,85) / 72 x creatinina sérica (mg/dL) Hombre: CrCl = ((140 - edad) x peso (kg) x 1,00) / 72 x suero creatinina (mg/dL)

●Mujeres en edad fértil: aceptan abstenerse de tener relaciones sexuales o utilizar métodos anticonceptivos con una tasa de fracaso inferior al 1 % durante el período de tratamiento y durante al menos 6 meses después de la última dosis.

Si una paciente tiene menstruación y no ha llegado a la menopausia (ausencia continua de la menstruación durante ≥12 meses sin otras razones), y no se ha sometido a una cirugía de esterilización (extirpación de ovarios y/o útero), se considera que está en edad fértil.

Ejemplos de métodos anticonceptivos con una tasa de fracaso inferior al 1 % incluyen la ligadura de trompas bilateral, la esterilización masculina, los anticonceptivos a base de hormonas que inhiben la ovulación, los dispositivos intrauterinos que liberan hormonas y los dispositivos intrauterinos de cobre.

La confiabilidad de la restricción sexual debe evaluarse en relación con la duración del ensayo clínico y el estilo de vida y la rutina diaria preferidos por el paciente. La abstinencia periódica (como el día calendario, el período de ovulación, la temperatura de los síntomas o el método posterior a la ovulación) y la eyaculación fuera de la vagina son métodos anticonceptivos inaceptables.

● Hombre: aceptar abstenerse de tener relaciones sexuales o usar medidas anticonceptivas, aceptar no donar esperma, como se define a continuación: Cuando la pareja femenina está en edad fértil, los pacientes masculinos deben abstenerse durante el período de tratamiento y durante los 6 meses posteriores a la última dosis. o use un condón junto con otros métodos anticonceptivos para lograr una tasa de falla de menos del 1%. Los pacientes masculinos también deben aceptar no donar esperma durante el mismo período. Cuando la pareja femenina ya está embarazada, los pacientes masculinos deben abstenerse o usar un condón para evitar la exposición fetal al estudio durante el período de tratamiento y durante los 6 meses posteriores a la última dosis.

La confiabilidad de la restricción sexual debe evaluarse en relación con la duración del ensayo clínico y el estilo de vida y la rutina diaria preferidos por el paciente. La abstinencia periódica (como el día calendario, el período de ovulación, la temperatura de los síntomas o el método posterior a la ovulación) y la eyaculación fuera de la vagina son métodos anticonceptivos inaceptables.

Criterio de exclusión:

• Tratamiento sistémico previo recibido.
• Puntuación ECOG > 1.
• Cáncer de páncreas.
• Embarazadas (prueba de embarazo positiva antes de la medicación) o mujeres lactantes.
• Alergia o intolerancia conocida a los fármacos de anticuerpos monoclonales PD-1 humanizados recombinantes, lenvatinib y sus componentes (o cualquier excipiente).
• Recibió tratamiento antitumoral local dentro de las 4 semanas anteriores al primer tratamiento con el fármaco del estudio, que incluye, entre otros, cirugía, radioterapia, embolización de la arteria hepática, TACE, infusión de la arteria hepática, ablación por radiofrecuencia, crioablación o inyección percutánea de etanol (que permite la radioterapia paliativa para los huesos). metástasis al menos 2 semanas antes del tratamiento con el fármaco del estudio).
• Fístula gastrointestinal anterior o existente de grado 3 o superior o fístula no gastrointestinal (como la piel) según los criterios CTCAE 5.0.

Múltiples factores que afectan la administración oral de lenvatinib (como incapacidad para tragar, diarrea crónica y obstrucción intestinal, u otras condiciones que afectan significativamente la ingesta y absorción del fármaco).

• Se ha realizado una cirugía mayor (excepto la biopsia) dentro de las 4 semanas anteriores al primer tratamiento con el fármaco del estudio, o la incisión quirúrgica no ha cicatrizado por completo; se realizó cirugía menor (como escisión simple, biopsia, etc.) dentro de los 7 días anteriores a la primera intervención del estudio.
• Enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares significativas, incluidas, entre otras, infarto agudo de miocardio, angina de pecho grave/inestable, accidentes cerebrovasculares o ataques isquémicos transitorios en los 6 meses anteriores a la inscripción, insuficiencia cardíaca congestiva (clasificación de la New York Heart Association ≥2), arritmia que requiere fármacos antiarrítmicos (excepto bloqueadores beta o digoxina) y electrocardiograma repetido que muestra un intervalo QTc >480 milisegundos (ms).

Disfunción hepática o renal, con manifestaciones como ictericia, ascitis y/o bilirrubina >3xLSN, cociente de creatinina >3,5g/24 horas, o insuficiencia renal que requiera hemodiálisis o peritoneal, y/o rutina urinaria que muestre proteína en orina ≥+ + o cuantificación de proteína en orina de 24 horas confirmada > 1,0 g.

• Infección persistente > grado 2 (CTCAE 5.0).
• Antecedentes de eventos trombóticos (incluidos accidentes cerebrovasculares y/o ataques isquémicos transitorios) en los últimos 6 meses.
• Hipertensión mal controlada (presión arterial sistólica >160 mmHg, presión arterial diastólica >100 mmHg) a pesar del tratamiento con medicamentos antihipertensivos.

Enfermedad autoinmune activa o antecedentes de enfermedad autoinmune en los últimos 2 años; Se excluyen los participantes con enfermedades autoinmunes activas, conocidas o sospechadas que pueden afectar la función de órganos importantes o que requieren terapia inmunosupresora sistémica, incluidas, entre otras, miastenia grave, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, síndrome antifosfolípido asociado con trombosis, Granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré, esclerosis múltiple, vasculitis o glomerulonefritis. Sin embargo, se permiten participantes con diabetes tipo 1, hipotiroidismo que solo requiere reemplazo hormonal, enfermedades de la piel que no requieren tratamiento sistémico (como vitíligo, psoriasis o alopecia) o participantes que no recaerán sin factores desencadenantes externos. La terapia de reemplazo (como la hormona tiroidea, la insulina o la terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria) no se considera una forma de tratamiento sistémico.

● Metástasis activa conocida del sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa. Los participantes con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén estables (evidencia de progresión en las imágenes al menos 4 semanas antes del primer tratamiento de prueba y cualquier síntoma neurológico haya regresado a la línea base), no tengan evidencia de metástasis cerebrales nuevas o en aumento, y no haber usado esteroides durante al menos 7 días antes del tratamiento de prueba. Esta excepción no incluye la meningitis carcinomatosa, que se excluye independientemente de la estabilidad clínica. También se excluyen los participantes con metástasis cerebrales conocidas o no tratadas o epilepsia que requiera medicación.

Trasplante planificado o previo de órgano o de médula ósea alogénico. Antecedentes conocidos de tuberculosis activa (Mycobacterium tuberculosis). Historia de sangrado gastrointestinal en los últimos 6 meses o evidencia clara de tendencias de sangrado gastrointestinal, como varices esofágicas sangrantes, lesiones ulcerativas gastrointestinales localmente activas, sangre oculta en heces ≥(++), no pueden incluirse; si sangre oculta en heces (+), se requiere gastroscopia; evidencia o antecedentes de trastornos del mecanismo hemorrágico de grado ≥3 (CTCAE 5.0), u otros trastornos hemorrágicos.

• Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
• Infección por hepatitis B o C activa conocida y que no recibe tratamiento regular. ●Durante el período de selección, el ADN del VHB ≥2000 UI/ml (o ≥104 copias/ml) debe reducirse a <2000 UI/ml (o <104 copias/ml) con entecavir antes de la inscripción. Para los participantes elegibles con Anti-HBc (+)/HBsAg (+)/ADN del VHB < 2000 UI/ml o Anti-HBc (+)/HBsAg (-)/ADN del VHB < 2000 UI/ml, la terapia antiviral debe administrarse durante el período de prueba utilizando el medicamento original o entecavir o tenofovir.
• Heridas, úlceras o fracturas graves que no cicatrizan.
• Antecedentes de abuso de sustancias o cualquier condición médica, psicológica o social que pueda afectar el estudio, el cumplimiento del paciente o poner en peligro la seguridad del paciente.
• Toxicidad no resuelta de grado >1 (CTCAE 5.0) causada por cualquier tratamiento/procedimiento previo, excepto pérdida de cabello, anemia e hipotiroidismo.
• Heridas, úlceras o fracturas graves que no cicatrizan.
• Evidencia objetiva de insuficiencia pulmonar grave, como antecedentes de fibrosis pulmonar grave, neumonía intersticial, neumoconiosis, neumonitis por radiación o neumonía relacionada con fármacos.
• Tratamiento con un inhibidor potente de CYP3A4 (p. ej., claritromicina, indinavir, itraconazol, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telaprevir, voriconazol, etc.) en los 7 días anteriores a la participación en el estudio, o tratamiento con un inductor potente de CYP3A4 (p. ej., fenitoína , fenobarbital, primidona, carbamazepina, rifampicina, rifabutina, rifapentina o hierba de San Juan) dentro de los 12 días antes de participar en el estudio.
• Neoplasia maligna concomitante, excepto carcinoma de células basales de piel, carcinoma de células escamosas, carcinoma in situ de mama o cuello uterino previamente tratado, cáncer de vejiga superficial que ha sido tratado y cáncer de próstata que ha sido tratado con cirugía y tiene un rango normal de PSA tumoral marcadores, o cualquier otra neoplasia maligna que no se haya curado en los últimos 5 años.
• El investigador determina que el participante no es apto para el estudio en función de su estado médico general.
• Participación simultánea en otro estudio clínico.