痛みを伴う糖尿病性神経障害の治療

背景: 糖尿病性神経障害は、患者の約 50% に発生する糖尿病の最も一般的な合併症の 1 つです [1、2]。 これらの個人のうち、約 20% が末梢体性感覚系の異常な変化の結果として、痛みを伴う糖尿病性神経障害 (pDN) [3] を発症します [4]。 pDN は、下肢と上肢に影響を及ぼす痛覚過敏、異痛症、感覚異常、灼熱痛、銃撃痛、電気ショック様の痛みなどの感覚変化を特徴とします [4-6]。 pDN は、高グルコース濃度により末梢神経が損傷され [7]、後角の侵害受容ニューロンの過剰興奮と中枢感作を引き起こします [8]。 pDN はまた、下行性調節系 [9] を含む中枢神経系の変化 [6] や、体性感覚および運動野への不適応変化 [10] によっても特徴付けられます。 pDN は、生活の質の低下、不安、うつ病と関連しています [5]。 現在、pDN の治療にはオピオイドアゴニスト、抗うつ薬、抗けいれん薬が使用されていますが、これらの薬剤は望ましくない副作用を伴い [11]、発症が遅れて痛みの軽減は 50% しか達成できません [12]。 重要なことに、pDN の有病率は増加しており [13]、薬理学的介入の有効性が限られていることを考慮すると、pDN は重大な医療危機を表しています。

反復経頭蓋磁気刺激 (rTMS) は、pDN 患者にとって有益な治療法となる可能性があります。 偽対照研究[14-19]およびメタ分析[20-23]は、一次運動野に適用される高周波rTMS刺激が、不均一な患者グループの神経因性疼痛の症状を軽減することを実証した[24]。 私たちの研究室は最近、rTMS が SCI 後の NP 患者の電気攻撃を軽減するのに効果的であることを実証しました [25]。 rTMS は pDN にも有効です。 Yang [26] は、一次運動野の手表現への刺激が 1 週間続いた後、1 日で鎮痛が軽減することを発見した。 rTMS は、SF-36 の身体的要素スコアと精神的要素スコアをそれぞれ使用して測定した身体的および精神的健康の大幅な改善とも関連していました [26]。 Abdelkader [27] は、インスリン依存性および非インスリン依存性 pDN 患者において、rTMS 後 3 週間で痛みが軽減され、下肢の神経伝導潜時および伝達速度が改善されたことを示しました。 比較すると、Onesti [8] は一次運動野における脚の表現を対象としました。 rTMS は刺激直後に偽と比較して痛みを軽減しましたが、3 週間では持続しませんでした [8]。 rTMS はまた、侵害受容屈曲 RIII 反射の領域の減少によって示されるように、脊髄侵害受容ニューロンの抑制も引き起こしました [8]。 この発見は、rTMS が運動皮質の細胞の発火率を高め、皮質脊髄の興奮性と神経可塑性を高めることを示唆しています。 これらの変化は、脊髄侵害受容ニューロンの興奮低下を引き起こす脊髄間神経ネットワークを介して下行性抑制性疼痛経路を調節すると考えられています[8]。 pDN における少数の研究は有望であることを示していますが、rTMS は神経因性疼痛患者の約 50% に有効であり [24、28]、さらなる改善の余地が多く残されていることに留意することが重要です。

rTMS 技術の最近の進歩により、神経可塑性が著しく進歩する機会が生まれました。 制御パルスパラメータ TMS (cTMS) と呼ばれるこの新しい開発は、人間の rTMS 誘発可塑性の規模と寿命を延長します [29、30]。 基本的なものから以前のものまで（すなわち、 従来の) rTMS は、刺激中に使用される二相パルス形状です。 cTMS では、パルスは単相性で変更可能であり、rTMS で使用される高速で送達できます [31、32]。 慢性疼痛についてはテストされていませんが、cTMS には pDN に変革をもたらす力があり、疼痛をより広範囲にわたって大幅に改善できる可能性があります。 提案された研究の最も重要な目標は、pDN 患者の痛み、神経可塑性、および体性感覚機能の測定に対する 10 日間の cTMS 刺激プロトコルの効果を評価することです。

cTMS はどのようにして神経可塑性を誘導し、痛みを軽減すると考えられていますか? 一次運動野 (M1) は、視床への下行性抑制制御 [34, 35] と、体性感覚 [37] 前帯状皮質および前頭前皮質 [37] を含む疼痛処理領域 [36] との接続を介して、疼痛信号 [33] の調節に直接関与している。 38、39]。 rTMS の鎮痛効果は、皮質内抑制 [40]、GABA 作動性抑制 [41、43]、および下降性抑制制御 [34、35] の両方を再確立することによって起こることが示唆されています。 cTMS はより容易に活性化し、これらの領域に突き出た回路に変化を引き起こす可能性があります。 具体的には、反復 cTMS で送達される単相パルスは、従来の二相性 rTMS [30] と比較して、皮質の興奮性のより大きく長期にわたる変化と、より深い抑制の深さをもたらします。 単相性パルスはまた、皮質の興奮性、皮質内、および GABA 作動性の抑制において、より信頼性の高い皮質反応を生成します [44]。 これらの発見は、単相パルスによる皮質活性化の均一なパターンの結果として起こることが示唆されています。 単相パルスは、二相パルスと比較して、脳波検査 (EEG) によって測定されるより大きな全体平均場出力 (GMFP) を生成します [31]。 具体的には、二相パルスは興奮性ニューロンと抑制性ニューロンの両方の集団を活性化し、刺激プロトコルの全体的な効果を弱める可能性があります[29]。 まとめると、cTMS は、NP 患者に適用すると、これらの回路の変化の傾向が大きくなり、最終的には痛みが軽減される可能性があります。 pDN におけるこの研究の具体的な目的は次のとおりです。

1. 痛みの症状に対する 10 日間の cTMS 介入の効果を調査します。 研究者らは、cTMS が偽と比べて神経可塑性と体性感覚機能の変化に関連する鎮痛効果をもたらすのではないかと仮説を立てています。 重要なのは、本物の cTMS と偽の cTMS の効果が個人内で調査されることです。
2. 10日間のcTMS介入の実現可能性を調査するため。 これは、将来の治療研究における cTMS 介入の有用性を知らせるでしょう。 さらに、介入によって患者が知覚した変化は、将来の研究での患者体験を改善するために評価されます。
3. 神経生理学および体性感覚機能に対する 10 日間の cTMS 介入の効果を評価する。 cTMSは、偽と比較して、皮質興奮性の増加、GABA作動性阻害、神経可塑性と関連する神経調節効果を生み出し、体性感覚機能を改善すると仮説が立てられています。