Behandling för smärtsam diabetesneuropati

Bakgrund: Diabetisk neuropati är en av de vanligaste komplikationerna av diabetes som förekommer hos ~50% av patienterna [1, 2]. Av dessa individer kommer ~20% att utveckla smärtsam diabetisk neuropati (pDN) [3] som en konsekvens av onormala förändringar i det perifera somatosensoriska systemet [4]. pDN kännetecknas av sensoriska förändringar inklusive hyperalgesi, allodyni, parestesi och sveda, skottliknande och elektriska stötar som påverkar nedre och övre extremiteter [4-6]. pDN är ett resultat av höga glukoskoncentrationer som skadar perifera nerver [7] vilket resulterar i hyperexcitabilitet av nociceptiva neuroner i det dorsala hornet och central sensibilisering [8]. pDN är också märkt av förändringar i det centrala nervsystemet [6] inklusive det fallande modulatoriska systemet [9] och maladaptiva förändringar i somatosensoriska och motoriska områden [10]. pDN är associerat med minskad livskvalitet, ångest och depression [5]. Behandlingen av pDN involverar för närvarande opioidagonister, antidepressiva och antikonvulsiva medel, men dessa läkemedel är förknippade med oönskade biverkningar [11] och uppnår endast en 50% minskning av smärtan med fördröjd debut [12]. Viktigt är att förekomsten av pDN ökar [13] och med tanke på den begränsade effektiviteten av farmakologiska interventioner representerar pDN en stor sjukvårdskris.

Repetitiv transkraniell magnetisk stimulering (rTMS) kan vara en fördelaktig terapi för patienter med pDN. Shamkontrollerade studier [14-19] och metaanalyser [20-23] har visat att högfrekvent rTMS-stimulering applicerad på den primära motoriska cortexen minskar symtom på neuropatisk smärta i heterogena grupper av patienter [24]. Vårt labb visade nyligen att rTMS är effektivt för att lindra elektriska attacker hos en individ med NP efter SCI [25]. rTMS är också effektivt i pDN. Yang [26] fann smärtlindring en dag efter stimulering av handrepresentationen av den primära motoriska cortex som pågick i 1 vecka. rTMS var också associerat med signifikanta förbättringar i fysisk och mental hälsa mätt med SF-36 fysisk komponent poäng respektive mental komponent poäng [26]. Abdelkader [27] indikerade smärtlindring 3 veckor efter rTMS hos patienter med insulinberoende och icke-insulinberoende pDN samt förbättringar av nervledningslatens och hastighet i nedre extremiteter. Jämförelsevis riktade Onesti [8] benrepresentationen i den primära motoriska cortexen. rTMS minskade smärta jämfört med sken direkt efter stimulering men kvarstod inte efter tre veckor [8]. rTMS producerade också en depression av spinala nociceptiva neuroner, vilket indikeras genom en minskning av området för nociceptiv flexion RIII-reflex [8]. Detta fynd tyder på att rTMS ökar avfyringshastigheten för celler i motorisk cortex och ökar kortikospinal excitabilitet och neuroplasticitet. Dessa förändringar tros modulera fallande hämmande smärtvägar genom spinala internurala nätverk som producerar hypoexcitabilitet hos spinala nociceptiva neuroner [8]. Även om de få studierna i pDN visar lovande, är det viktigt att notera att rTMS är effektivt för ~50% av patienterna med neuropatisk smärta [24, 28] vilket ger mycket utrymme för ytterligare förbättringar.

De senaste framstegen inom rTMS-teknologi har skapat möjligheten till anmärkningsvärda framsteg inom neuroplasticitet. Denna nya utveckling som kallas kontrollerad pulsparameter TMS (cTMS) ökar omfattningen och livslängden av rTMS-inducerad plasticitet hos människor [29, 30]. Grundläggande till tidigare (dvs. traditionell) rTMS är den bifasiska pulsformen som används under stimulering. I cTMS är pulser monofasiska och modifierbara och kan levereras med höga hastigheter som används i rTMS [31, 32]. Även om det inte testats vid kronisk smärta, har cTMS förmågan att göra transformativa förändringar i pDN, vilket potentiellt kan ge större och utbredda förbättringar av smärta. Det övergripande målet för den föreslagna forskningen är att bedöma effekterna av ett 10-dagars cTMS-stimuleringsprotokoll på mått på smärta, neuroplasticitet och somatosensorisk funktion hos individer med pDN.

Hur tros cTMS inducera neuroplasticitet och minska smärta? Den primära motoriska cortexen (M1) är direkt inblandad i att modulera smärtsignaler [33] genom fallande hämmande kontroll till thalamus [34, 35] och dess kopplingar till smärtbearbetningsområden [36] inklusive somatosensoriska [37] främre cingulate cortex och prefrontala cortex [ 38, 39]. Den analgetiska effekten av rTMS föreslås uppstå genom att återupprätta både intrakortikal hämning [40], GABAergisk hämning [41, 43] och fallande hämmande kontroll [34, 35]. cTMS kan lättare aktiveras och orsaka förändringar i kretsarna som skjuter ut mot dessa områden. Specifikt producerar monofasiska pulser som levereras med repetitiv cTMS större och mer långvariga förändringar i kortikal excitabilitet [29] och större djup av hämning jämfört med traditionell bifasisk rTMS [30]. Monofasiska pulser producerar också mer tillförlitliga kortikala svar i kortikal excitabilitet, intrakortikal och GABAergisk hämning [44]. Dessa fynd har föreslagits inträffa som ett resultat av det enhetliga mönstret av kortikal aktivering från monofasiska pulser. Monofasiska pulser producerar större global medelfältkraft (GMFP) mätt genom elektroencefalografi (EEG) jämfört med bifasisk [31]. Specifikt kan bifasiska pulser aktivera populationer av både excitatoriska och hämmande neuroner som kan dämpa de övergripande effekterna av stimuleringsprotokollet [29]. Sammantaget kan cTMS underlätta en större benägenhet för förändring i dessa kretsar och i slutändan smärtlindring när den appliceras på individer med NP. De specifika syftena med denna studie i pDN är att:

1. Undersök effekterna av en 10-dagars cTMS-intervention på smärtsymtom. Utredarna antar att cTMS kommer att ge smärtlindring som kommer att vara associerad med förändringar i neuroplasticitet och somatosensorisk funktion jämfört med sken. Viktigt är att effekten av verklig och sken-cTMS kommer att utforskas inom individer.
2. Att utforska genomförbarheten av 10-dagars cTMS-interventionen. Detta kommer att informera om användbarheten av cTMS-interventioner i framtida behandlingsstudier. Dessutom kommer patientens upplevda förändring från interventionen att bedömas för att förbättra patientupplevelsen för framtida studier.
3. För att bedöma effekterna av 10-dagars cTMS-interventionen på neurofysiologi och somatosensorisk funktion. Det antas att cTMS kommer att ge neuromodulerande effekter associerade med ökad kortikal excitabilitet, GABAergisk hämning, neuroplasticitet och förbättra somatosensorisk funktion jämfört med sken.