Behandeling voor pijnlijke diabetische neuropathie

Achtergrond: Diabetische neuropathie is een van de meest voorkomende complicaties van diabetes die voorkomt bij ~50% van de patiënten [1, 2]. Van deze personen ontwikkelt ~20% pijnlijke diabetische neuropathie (pDN) [3] als gevolg van abnormale veranderingen in het perifere somatosensorische systeem [4]. pDN wordt gekenmerkt door sensorische veranderingen waaronder hyperalgesie, allodynie, paresthesie en brandende, schietende en elektrische schokachtige pijn die de onderste en bovenste ledematen aantast [4-6]. pDN is het resultaat van hoge glucoseconcentraties die perifere zenuwen beschadigen [7] resulterend in hyperexciteerbaarheid van nociceptieve neuronen in de dorsale hoorn en centrale sensitisatie [8]. pDN wordt ook gekenmerkt door veranderingen in het centrale zenuwstelsel [6] inclusief het dalende modulerende systeem [9] en onaangepaste veranderingen in somatosensorische en motorische gebieden [10]. pDN wordt in verband gebracht met verminderde kwaliteit van leven, angst en depressie [5]. De behandeling van pDN omvat momenteel opioïde-agonisten, antidepressiva en anticonvulsiva, maar deze geneesmiddelen gaan gepaard met ongewenste bijwerkingen [11] en bereiken slechts een vermindering van 50% van de pijn met vertraagd begin [12]. Belangrijk is dat de prevalentie van pDN toeneemt [13] en gezien de beperkte effectiviteit van farmacologische interventies, vertegenwoordigt pDN een grote crisis in de gezondheidszorg.

Repetitieve transcraniële magnetische stimulatie (rTMS) kan een gunstige therapie zijn voor patiënten met pDN. Sham-gecontroleerde onderzoeken [14-19] en meta-analyses [20-23] hebben aangetoond dat hoogfrequente rTMS-stimulatie toegepast op de primaire motorische cortex de symptomen van neuropathische pijn vermindert bij heterogene groepen patiënten [24]. Ons lab heeft onlangs aangetoond dat rTMS effectief is in het verlichten van elektrische aanvallen bij een persoon met NP na dwarslaesie [25]. rTMS is ook effectief in pDN. Yang [26] vond op een dag pijnstillende verlichting na stimulatie van de handweergave van de primaire motorische cortex die 1 week aanhield. rTMS werd ook in verband gebracht met significante verbeteringen in de lichamelijke en geestelijke gezondheid, gemeten met respectievelijk de SF-36 fysieke componentscore en mentale componentscore [26]. Abdelkader [27] wees op pijnverlichting 3 weken na rTMS bij patiënten met insulineafhankelijke en niet-insulineafhankelijke pDN, evenals verbeteringen in de latentie en snelheid van de zenuwgeleiding in de onderste ledematen. Ter vergelijking: Onesti [8] richtte zich op de beenrepresentatie in de primaire motorische cortex. rTMS verminderde de pijn in vergelijking met sham onmiddellijk na stimulatie, maar hield niet aan na drie weken [8]. rTMS veroorzaakte ook een depressie van spinale nociceptieve neuronen, zoals blijkt uit een afname van het gebied van nociceptieve flexie RIII-reflex [8]. Deze bevinding suggereert dat rTMS de vuursnelheid van cellen in de motorcortex verhoogt en de corticospinale prikkelbaarheid en neuroplasticiteit verhoogt. Aangenomen wordt dat deze veranderingen dalende remmende pijnroutes moduleren via spinale interneurale netwerken die hypo-exciteerbaarheid van spinale nociceptieve neuronen veroorzaken [8]. Hoewel de weinige onderzoeken naar pDN veelbelovend zijn, is het belangrijk op te merken dat rTMS effectief is voor ~50% van de patiënten met neuropathische pijn [24, 28], waardoor er nog veel ruimte is voor verdere verbetering.

Recente ontwikkelingen in de rTMS-technologie hebben de mogelijkheid gecreëerd voor opmerkelijke vooruitgang op het gebied van neuroplasticiteit. Deze nieuwe ontwikkeling, gecontroleerde pulsparameter TMS (cTMS) genaamd, verhoogt de omvang en levensduur van door rTMS geïnduceerde plasticiteit bij mensen [29, 30]. Fundamenteel voor vorige (d.w.z. traditioneel) rTMS is de bifasische pulsvorm die tijdens stimulatie wordt gebruikt. In cTMS zijn pulsen monofasisch en aanpasbaar, en kunnen ze worden afgegeven met hoge snelheden die worden gebruikt in rTMS [31, 32]. Hoewel niet getest bij chronische pijn, bezit cTMS de kracht om transformerende veranderingen in pDN aan te brengen, wat mogelijk grotere en wijdverbreide verbeteringen in pijn kan opleveren. Het overkoepelende doel van het voorgestelde onderzoek is het beoordelen van de effecten van een 10-daags cTMS-stimulatieprotocol op metingen van pijn, neuroplasticiteit en somatosensorische functie bij personen met pDN.

Hoe wordt gedacht dat cTMS neuroplasticiteit induceert en pijn vermindert? De primaire motorische cortex (M1) is rechtstreeks betrokken bij het moduleren van pijnsignalen [33] via afnemende remmende controle op thalamus [34, 35] en zijn verbindingen met pijnverwerkingsgebieden [36] inclusief somatosensorische [37] cortex cingularis anterior en prefrontale cortex [ 38, 39]. Er wordt gesuggereerd dat het analgetische effect van rTMS optreedt door zowel intracorticale remming [40], GABAergische remming [41, 43] als dalende remmende controle [34, 35] te herstellen. cTMS kan gemakkelijker worden geactiveerd en verandering veroorzaken in de circuits die naar deze gebieden projecteren. Concreet produceren monofasische pulsen die worden afgegeven met repetitieve cTMS grotere en langdurigere veranderingen in corticale prikkelbaarheid [29] en grotere remmingsdiepten in vergelijking met traditionele bifasische rTMS [30]. Monofasische pulsen produceren ook betrouwbaardere corticale responsen in corticale prikkelbaarheid, intracorticale en GABAergische remming [44]. Er is gesuggereerd dat deze bevindingen optreden als gevolg van het uniforme patroon van corticale activering van monofasische pulsen. Monofasische pulsen produceren een groter globaal gemiddeld veldvermogen (GMFP) gemeten via elektro-encefalografie (EEG) in vergelijking met bifasische [31]. In het bijzonder kunnen bifasische pulsen populaties van zowel prikkelende als remmende neuronen activeren, wat de algehele effecten van het stimulatieprotocol kan dempen [29]. Alles bij elkaar genomen kan cTMS een grotere neiging tot verandering in deze circuits en uiteindelijk pijnverlichting mogelijk maken wanneer toegepast op personen met NP. De specifieke doelstellingen van deze studie in pDN zijn:

1. Onderzoek de effecten van een 10-daagse cTMS-interventie op pijnsymptomen. De onderzoekers veronderstellen dat cTMS pijnstillende verlichting zal geven die gepaard zal gaan met veranderingen in neuroplasticiteit en somatosensorische functie in vergelijking met schijnvertoning. Belangrijk is dat het effect van echte en nep-cTMS binnen individuen zal worden onderzocht.
2. De haalbaarheid van de 10-daagse cTMS-interventie onderzoeken. Dit zal het nut van cTMS-interventies in toekomstige behandelingsstudies informeren. Bovendien zal de door de patiënt waargenomen verandering van de interventie worden beoordeeld om de patiëntervaring voor toekomstige studies te verbeteren.
3. Om de effecten van de 10-daagse cTMS-interventie op neurofysiologie en somatosensorische functie te beoordelen. Er wordt verondersteld dat cTMS neuromodulerende effecten zal produceren die geassocieerd zijn met verhoogde corticale prikkelbaarheid, GABAergische remming, neuroplasticiteit en de somatosensorische functie zal verbeteren in vergelijking met schijnvertoning.