고통스러운 당뇨병성 신경병증의 치료

배경: 당뇨병성 신경병증은 당뇨병 환자의 약 50%에서 발생하는 가장 흔한 합병증 중 하나이다[1, 2]. 이들 중 약 20%는 말초 체감각 시스템의 비정상적인 변화의 결과로 고통스러운 당뇨병성 신경병증(pDN)이 발생합니다[4]. pDN은 하지와 상지에 영향을 미치는 통각과민, 이질통, 감각이상, 작열감, 총격, 감전과 같은 통증을 포함하는 감각 변화를 특징으로 합니다[4-6]. pDN은 말초 신경을 손상시키는 높은 포도당 농도의 결과이며[7] 후각에서 통각 뉴런의 과흥분성과 중추 민감성을 초래합니다[8]. pDN은 또한 내림차순 조절 시스템[9]을 포함한 중추 신경계[6]의 변화와 체감각 및 운동 영역에 대한 부적응 변화[10]로 표시됩니다. pDN은 삶의 질 저하, 불안 및 우울증과 관련이 있습니다[5]. pDN의 치료는 현재 오피오이드 작용제, 항우울제 및 항경련제를 포함하지만 이러한 약물은 바람직하지 않은 부작용과 관련이 있으며 [11] 지연된 발병으로 통증이 50%만 감소합니다 [12]. 중요한 것은 pDN의 유병률이 증가하고 있으며 [13] 약리학적 개입의 제한된 효과를 고려할 때 pDN은 주요 의료 위기를 나타냅니다.

반복적 경두개 자기 자극(rTMS)은 pDN 환자에게 유익한 치료법이 될 수 있습니다. 가짜 제어 연구[14-19]와 메타 분석[20-23]은 일차 운동 피질에 적용된 고주파 rTMS 자극이 이질적인 환자 그룹의 신경병성 통증 증상을 감소시킨다는 것을 입증했습니다[24]. 우리 연구실은 최근 rTMS가 SCI에 이어 NP를 가진 개인의 전기 공격을 완화하는 데 효과적이라는 것을 입증했습니다[25]. rTMS는 pDN에서도 효과적입니다. Yang [26]은 1주일 동안 지속된 일차 운동 피질의 손 표상에 대한 자극 후 어느 날 진통 완화를 발견했습니다. rTMS는 또한 SF-36 신체 요소 점수와 정신 요소 점수를 각각 사용하여 측정한 신체 및 정신 건강의 상당한 개선과 관련이 있었습니다[26]. Abdelkader[27]는 인슐린 의존성 및 비인슐린 의존성 pDN 환자에서 rTMS 후 3주에 통증 완화와 하지 신경 전도 잠복기 및 속도의 개선을 나타냈습니다. 상대적으로 Onesti [8]는 일차 운동 피질의 다리 표현을 목표로 삼았습니다. rTMS는 자극 직후 가짜에 비해 통증을 감소시켰지만 3주 동안 지속되지 않았습니다[8]. rTMS는 또한 통각수용 굴곡 RIII 반사 영역의 감소를 통해 나타난 바와 같이 척수 통각수용 뉴런의 우울증을 생성했습니다[8]. 이 발견은 rTMS가 운동 피질에서 세포의 발화 속도를 증가시키고 피질척수 흥분성과 신경가소성을 증가시킨다는 것을 시사합니다. 이러한 변화는 척수 침해수용 뉴런의 저흥분성을 생성하는 척수 신경간 네트워크를 통해 하강 억제 통증 경로를 조절하는 것으로 생각됩니다[8]. pDN에 대한 몇 가지 연구에서 가능성이 입증되었지만 rTMS가 신경병증성 통증이 있는 환자의 ~50%에 효과적이며[24, 28] 추가 개선의 여지가 많다는 점에 주목하는 것이 중요합니다.

최근 rTMS 기술의 발전으로 인해 신경가소성에 놀라운 발전의 기회가 생겼습니다. 제어 펄스 매개변수 TMS(cTMS)라고 하는 이 새로운 개발은 인간의 rTMS 유도 가소성의 크기와 수명을 증가시킵니다[29, 30]. 이전에 대한 기본(예: 전통) rTMS는 자극 중에 사용되는 2상 펄스 형태입니다. cTMS에서 펄스는 단상이고 수정 가능하며 rTMS에서 사용되는 높은 속도로 전달될 수 있습니다[31, 32]. 만성 통증에 대해 테스트되지는 않았지만 cTMS는 pDN에 변화를 가져올 수 있는 능력을 가지고 있어 잠재적으로 통증을 더 크고 광범위하게 개선할 수 있습니다. 제안된 연구의 가장 중요한 목표는 pDN을 가진 개인의 통증, 신경가소성 및 체감각 기능 측정에 대한 10일 cTMS 자극 프로토콜의 효과를 평가하는 것입니다.

cTMS는 어떻게 신경가소성을 유도하고 통증을 감소시키는 것으로 생각됩니까? 1차 운동 피질(M1)은 시상[34, 35] 및 체감각[37] 전두엽 피질 및 전두엽 피질을 포함한 통증 처리 영역[36]과의 연결에 대한 하향 억제 제어를 통해 통증 신호 조절[33]에 직접적으로 관련됩니다. 38, 39]. rTMS의 진통 효과는 피질내 억제[40], GABAergic 억제[41, 43] 및 하향 억제 제어[34, 35] 모두를 재설정함으로써 발생하는 것으로 제안됩니다. cTMS는 이러한 영역에 투영되는 회로에서 더 쉽게 활성화되고 변경될 수 있습니다. 구체적으로, 반복적인 cTMS로 전달되는 단상 펄스는 기존의 이상성 rTMS에 비해 피질 흥분성[29] 및 더 큰 억제 깊이[30]에서 더 크고 오래 지속되는 변화를 생성합니다. 단상 펄스는 또한 피질 흥분성, 피질 내 및 GABAergic 억제에서 보다 신뢰할 수 있는 피질 반응을 생성합니다[44]. 이러한 발견은 단상 펄스에서 피질 활성화의 균일한 패턴의 결과로 발생하는 것으로 제안되었습니다. 단상 펄스는 이상 펄스에 비해 뇌파 검사(EEG)를 통해 측정된 더 큰 전역 평균 전계 전력(GMFP)을 생성합니다[31]. 구체적으로, 2상 펄스는 자극 프로토콜의 전반적인 효과를 약화시킬 수 있는 흥분성 및 억제성 뉴런 모두의 집단을 활성화할 수 있습니다[29]. 종합하면, cTMS는 이러한 회로의 변화에 ​​대한 더 큰 성향을 촉진할 수 있으며 궁극적으로 NP를 가진 개인에게 적용될 때 통증 완화를 촉진할 수 있습니다. pDN에서 이 연구의 구체적인 목표는 다음과 같습니다.

1. 통증 증상에 대한 10일 cTMS 개입의 효과를 조사합니다. 연구자들은 cTMS가 가짜에 비해 신경가소성 및 체감각 기능의 변화와 연관될 진통 완화를 생성할 것이라고 가정합니다. 중요한 것은 실제 및 가짜 cTMS의 효과가 개인 내에서 탐구될 것이라는 점입니다.
2. 10일 cTMS 개입의 타당성을 탐색합니다. 이는 향후 치료 연구에서 cTMS 개입의 유용성을 알려줄 것입니다. 또한, 향후 연구를 위해 환자 경험을 개선하기 위해 중재에서 환자가 인식하는 변화를 평가할 것입니다.
3. 신경생리학 및 체감각 기능에 대한 10일 cTMS 중재의 효과를 평가합니다. cTMS가 증가된 피질 흥분성, GABAergic 억제, 신경가소성과 관련된 신경조절 효과를 생성하고 가짜에 비해 체감각 기능을 향상시킬 것이라는 가설이 있습니다.