疼痛性糖尿病神经病变的治疗

背景：糖尿病神经病变是糖尿病最常见的并发症之一，约 50% 的患者发生这种情况 [1, 2]。 在这些人中，约 20% 会因周围体感系统异常变化而出现疼痛性糖尿病神经病变 (pDN) [3] [4]。 pDN 的特点是感觉改变，包括痛觉过敏、异常性疼痛、感觉异常以及影响下肢和上肢的烧灼样疼痛、射击样疼痛和电击样疼痛[4-6]。 pDN 是高浓度葡萄糖损害周围神经的结果 [7]，导致背角伤害性神经元和中枢敏化过度兴奋 [8]。 pDN 的特点还包括中枢神经系统 [6] 的改变，包括下行调节系统 [9] 以及体感和运动区域的适应不良变化 [10]。 pDN 与生活质量下降、焦虑和抑郁有关[5]。 pDN 的治疗目前涉及阿片类激动剂、抗抑郁药和抗惊厥药，然而，这些药物会产生不良副作用 [11]，并且仅能减轻 50% 的疼痛，且起效延迟 [12]。 重要的是，pDN 的患病率正在增加 [13]，并且鉴于药物干预措施的有效性有限，pDN 代表了一场重大的医疗危机。

重复经颅磁刺激 (rTMS) 可能是 pDN 患者的一种有益疗法。 假手术对照研究 [14-19] 和荟萃分析 [20-23] 表明，应用于初级运动皮层的高频 rTMS 刺激可减轻异质患者群体的神经性疼痛症状 [24]。 我们的实验室最近证明，rTMS 可有效减轻 SCI 后 NP 患者的电击发作 [25]。 rTMS 对 pDN 也有效。 Yang [26] 发现，对初级运动皮层的手部刺激持续 1 周后一天，镇痛效果有所缓解。 rTMS 还与分别使用 SF-36 身体成分评分和心理成分评分测量的身体和心理健康的显着改善相关 [26]。 Abdelkader [27] 表明，胰岛素依赖型和非胰岛素依赖型 pDN 患者在 rTMS 后 3 周时疼痛得到缓解，下肢神经传导潜伏期和速度也得到改善。 相比之下，Onesti [8] 针对初级运动皮层中的腿部表征。 与假手术相比，rTMS 在刺激后立即减轻了疼痛，但在三周后疼痛并未持续[8]。 rTMS 还产生脊髓伤害性神经元的抑制，如伤害性屈曲 RIII 反射面积的减少所示[8]。 这一发现表明，rTMS 增加了运动皮层细胞的放电率，并增加了皮质脊髓的兴奋性和神经可塑性。 这些变化被认为通过脊髓间神经网络调节下行抑制性疼痛通路，产生脊髓伤害性神经元的低兴奋性[8]。 尽管 pDN 方面的少数研究显示出希望，但值得注意的是，rTMS 对约 50% 的神经性疼痛患者有效 [24, 28]，仍有很大的进一步改善空间。

rTMS 技术的最新进展为神经可塑性的显着进步创造了机会。 这种称为受控脉冲参数 TMS (cTMS) 的新发展增加了 rTMS 诱导的人类可塑性的幅度和寿命 [29, 30]。 以前的基础（即 传统）rTMS 是刺激期间使用的双相脉冲形状。 在 cTMS 中，脉冲是单相且可修改的，并且可以以 rTMS 中使用的高速率传输 [31, 32]。 尽管尚未在慢性疼痛中进行测试，但 cTMS 具有对 pDN 进行变革性改变的能力，有可能对疼痛产生更大、更广泛的改善。 拟议研究的总体目标是评估 10 天的 cTMS 刺激方案对 pDN 个体疼痛、神经可塑性和体感功能测量的影响。

cTMS 如何被认为可以诱导神经可塑性并减轻疼痛？ 初级运动皮层 (M1) 通过对丘脑的下行抑制控制 [34, 35] 及其与疼痛处理区域 [36] 的联系，包括体感 [37] 前扣带皮层和前额皮质 [37]，直接参与调节疼痛信号 [33]。 38、39]。 rTMS 的镇痛作用是通过重建皮质内抑制 [40]、GABA 能抑制 [41, 43] 和下行抑制控制 [34, 35] 来实现的。 cTMS 可能更容易激活并导致投射到这些区域的电路发生变化。 具体来说，与传统的双相 rTMS 相比，重复 cTMS 传递的单相脉冲会产生更大、更持久的皮质兴奋性变化 [29] 和更大的抑制深度 [30]。 单相脉冲还在皮质兴奋性、皮质内和 GABA 抑制方面产生更可靠的皮质反应 [44]。 这些发现被认为是单相脉冲皮质激活的统一模式的结果。 与双相脉冲相比，单相脉冲通过脑电图 (EEG) 测量产生更大的全局平均场功率 (GMFP) [31]。 具体来说，双相脉冲可能会激活兴奋性和抑制性神经元群，这可能会减弱刺激方案的整体效果[29]。 总而言之，当应用于 NP 患者时，cTMS 可能会促进这些回路发生更大的变化，并最终缓解疼痛。 这项 pDN 研究的具体目标是：

1. 研究 10 天的 cTMS 干预对疼痛症状的影响。 研究人员推测，与假手术相比，cTMS 将产生镇痛缓解作用，这与神经可塑性和体感功能的变化有关。 重要的是，我们将在个体中探索真实和虚假 cTMS 的效果。
2. 探讨为期10天的cTMS干预的可行性。 这将为 cTMS 干预在未来治疗研究中的效用提供信息。 此外，还将评估患者对干预的感知变化，以改善患者在未来研究中的体验。
3. 评估为期 10 天的 cTMS 干预对神经生理学和体感功能的影响。 据推测，与假手术相比，cTMS 将产生与皮质兴奋性增加、GABA 能抑制、神经可塑性相关的神经调节作用，并改善体感功能。