Tratamento para neuropatia diabética dolorosa

Introdução: A neuropatia diabética é uma das complicações mais comuns do diabetes, ocorrendo em aproximadamente 50% dos pacientes [1, 2]. Desses indivíduos, aproximadamente 20% desenvolverão neuropatia diabética dolorosa (pDN) [3] como consequência de alterações anormais no sistema somatossensorial periférico [4]. A pDN é caracterizada por alterações sensoriais, incluindo hiperalgesia, alodinia, parestesia e dor em queimação, tiro e choque elétrico afetando as extremidades inferiores e superiores [4-6]. pDN é um resultado de altas concentrações de glicose que danifica os nervos periféricos [7] resultando em hiperexcitabilidade de neurônios nociceptivos no corno dorsal e sensibilização central [8]. O pDN também é marcado por alterações no sistema nervoso central [6], incluindo o sistema modulador descendente [9] e alterações mal adaptativas nas áreas somatossensorial e motora [10]. O pDN está associado à diminuição da qualidade de vida, ansiedade e depressão [5]. Atualmente, o tratamento da pDN envolve agonistas opioides, antidepressivos e anticonvulsivantes, no entanto, esses medicamentos estão associados a efeitos colaterais indesejados [11] e alcançam apenas uma redução de 50% na dor com início tardio [12]. É importante ressaltar que a prevalência de pDN está aumentando [13] e, dada a eficácia limitada das intervenções farmacológicas, pDN representa uma grande crise de saúde.

A estimulação magnética transcraniana repetitiva (rTMS) pode ser uma terapia benéfica para pacientes com pDN. Estudos controlados por simulação [14-19] e meta-análises [20-23] demonstraram que a estimulação rTMS de alta frequência aplicada ao córtex motor primário reduz os sintomas de dor neuropática em grupos heterogêneos de pacientes [24]. Nosso laboratório demonstrou recentemente que a rTMS é eficaz no alívio de ataques elétricos em um indivíduo com NP após SCI [25]. rTMS também é eficaz em pDN. Yang [26] encontrou alívio analgésico um dia após a estimulação da representação da mão do córtex motor primário que persistiu por 1 semana. A rTMS também foi associada a melhorias significativas na saúde física e mental, medidas usando o escore do componente físico SF-36 e o ​​escore do componente mental, respectivamente [26]. Abdelkader [27] indicou alívio da dor 3 semanas após rTMS em pacientes com pDN insulino-dependente e não insulino-dependente, bem como melhorias na latência e velocidade de condução nervosa dos membros inferiores. Comparativamente, Onesti [8] visou a representação da perna no córtex motor primário. rTMS reduziu a dor em comparação com sham imediatamente após a estimulação, mas não persistiu em três semanas [8]. A rTMS também produziu uma depressão dos neurônios nociceptivos espinhais, conforme indicado por meio de uma diminuição na área do reflexo nociceptivo de flexão RIII [8]. Esta descoberta sugere que a rTMS aumenta as taxas de disparo das células no córtex motor e aumenta a excitabilidade corticoespinal e a neuroplasticidade. Acredita-se que essas alterações modulam as vias inibitórias descendentes da dor através das redes interneurais espinhais, produzindo hipoexcitabilidade dos neurônios nociceptivos espinhais [8]. Embora os poucos estudos em pDN demonstrem promessas, é importante observar que a rTMS é eficaz para aproximadamente 50% dos pacientes com dor neuropática [24, 28], deixando muito espaço para melhorias adicionais.

Avanços recentes na tecnologia rTMS criaram a oportunidade para avanços notáveis ​​na neuroplasticidade. Este novo desenvolvimento chamado parâmetro de pulso controlado TMS (cTMS) aumenta a magnitude e a longevidade da plasticidade induzida por rTMS em humanos [29, 30]. Fundamental para o anterior (ou seja, tradicional) rTMS é a forma de pulso bifásico que é usada durante a estimulação. No cTMS, os pulsos são monofásicos e modificáveis, e podem ser entregues em altas taxas usadas no rTMS [31, 32]. Embora não testado em dor crônica, o cTMS possui o poder de fazer mudanças transformadoras no pDN, potencialmente produzindo melhorias maiores e generalizadas na dor. O objetivo geral da pesquisa proposta é avaliar os efeitos de um protocolo de estimulação cTMS de 10 dias em medidas de dor, neuroplasticidade e função somatossensorial em indivíduos com pDN.

Como acredita-se que o cTMS induza neuroplasticidade e reduza a dor? O córtex motor primário (M1) está diretamente envolvido na modulação dos sinais de dor [33] através do controle inibitório descendente para o tálamo [34, 35] e suas conexões com áreas de processamento da dor [36] incluindo somatossensorial [37] córtex cingulado anterior e córtex pré-frontal [ 38, 39]. Sugere-se que o efeito analgésico da rTMS ocorra pelo restabelecimento da inibição intracortical [40], inibição GABAérgica [41, 43] e controle inibitório descendente [34, 35]. O cTMS pode ser ativado mais prontamente e causar alterações nos circuitos que se projetam para essas áreas. Especificamente, pulsos monofásicos entregues com cTMS repetitivo produzem mudanças maiores e mais duradouras na excitabilidade cortical [29] e maiores profundidades de inibição em comparação com o rTMS bifásico tradicional [30]. Pulsos monofásicos também produzem respostas corticais mais confiáveis ​​na excitabilidade cortical, inibição intracortical e GABAérgica [44]. Sugere-se que esses achados ocorram como resultado do padrão uniforme de ativação cortical de pulsos monofásicos. Os pulsos monofásicos produzem maior potência de campo média global (GMFP) medida por meio de eletroencefalografia (EEG) em comparação com os bifásicos [31]. Especificamente, os pulsos bifásicos podem ativar populações de neurônios excitatórios e inibitórios que podem amortecer os efeitos gerais do protocolo de estimulação [29]. Tomados em conjunto, o cTMS pode facilitar uma maior propensão para mudança nesses circuitos e, finalmente, alívio da dor quando aplicado a indivíduos com DN. Os objetivos específicos deste estudo no pDN são:

1. Investigar os efeitos de uma intervenção de 10 dias de cTMS nos sintomas de dor. Os investigadores levantam a hipótese de que o cTMS produzirá alívio analgésico que será associado a alterações na neuroplasticidade e na função somatossensorial em comparação com a farsa. É importante ressaltar que o efeito do cTMS real e simulado será explorado nos indivíduos.
2. Explorar a viabilidade da intervenção de 10 dias de cTMS. Isso informará a utilidade das intervenções de cTMS em futuros estudos de tratamentos. Além disso, a mudança percebida pelo paciente em relação à intervenção será avaliada para melhorar a experiência do paciente em estudos futuros.
3. Avaliar os efeitos da intervenção de 10 dias de cTMS na neurofisiologia e na função somatossensorial. Supõe-se que o cTMS produzirá efeitos neuromodulatórios associados ao aumento da excitabilidade cortical, inibição GABAérgica, neuroplasticidade e melhorará a função somatossensorial em comparação com o sham.