Behandlung der schmerzhaften diabetischen Neuropathie

Hintergrund: Die diabetische Neuropathie ist eine der häufigsten Komplikationen bei Diabetes und tritt bei etwa 50 % der Patienten auf [1, 2]. Von diesen Personen entwickeln etwa 20 % eine schmerzhafte diabetische Neuropathie (pDN) [3] als Folge abnormaler Veränderungen im peripheren somatosensorischen System [4]. pDN ist durch sensorische Veränderungen wie Hyperalgesie, Allodynie, Parästhesie sowie brennende, stechende und stromschlagartige Schmerzen in den unteren und oberen Extremitäten gekennzeichnet [4–6]. pDN ist eine Folge hoher Glukosekonzentrationen, die periphere Nerven schädigen [7] und zu einer Übererregbarkeit nozizeptiver Neuronen im Hinterhorn und einer zentralen Sensibilisierung führen [8]. pDN ist auch durch Veränderungen im Zentralnervensystem [6] einschließlich des absteigenden Modulationssystems [9] und maladaptiven Veränderungen somatosensorischer und motorischer Bereiche [10] gekennzeichnet. pDN ist mit einer verminderten Lebensqualität, Angstzuständen und Depressionen verbunden [5]. Die Behandlung von pDN umfasst derzeit Opioidagonisten, Antidepressiva und Antikonvulsiva. Diese Medikamente sind jedoch mit unerwünschten Nebenwirkungen verbunden [11] und erreichen nur eine 50-prozentige Schmerzreduktion bei verzögertem Einsetzen [12]. Wichtig ist, dass die Prävalenz von pDN zunimmt [13] und angesichts der begrenzten Wirksamkeit pharmakologischer Interventionen stellt pDN eine große Gesundheitskrise dar.

Repetitive transkranielle Magnetstimulation (rTMS) kann eine vorteilhafte Therapie für Patienten mit pDN sein. Scheinkontrollierte Studien [14–19] und Metaanalysen [20–23] haben gezeigt, dass eine hochfrequente rTMS-Stimulation, die auf den primären motorischen Kortex angewendet wird, die Symptome neuropathischer Schmerzen bei heterogenen Patientengruppen reduziert [24]. Unser Labor hat kürzlich gezeigt, dass rTMS elektrische Angriffe bei einer Person mit NP nach SCI wirksam lindert [25]. rTMS ist auch bei pDN wirksam. Yang [26] stellte einen Tag nach der Stimulation der Handrepräsentation des primären motorischen Kortex, die eine Woche lang anhielt, eine analgetische Linderung fest. rTMS war auch mit signifikanten Verbesserungen der körperlichen und geistigen Gesundheit verbunden, gemessen anhand des SF-36-Scores für körperliche und geistige Komponenten [26]. Abdelkader [27] wies auf eine Schmerzlinderung 3 Wochen nach der rTMS bei Patienten mit insulinabhängigem und nicht insulinabhängigem pDN sowie auf Verbesserungen der Latenz und Geschwindigkeit der Nervenleitung der unteren Extremitäten hin. Im Vergleich dazu zielte Onesti [8] auf die Beinrepräsentation im primären motorischen Kortex. rTMS reduzierte die Schmerzen unmittelbar nach der Stimulation im Vergleich zur Scheintherapie, hielt aber drei Wochen lang nicht an [8]. rTMS führte auch zu einer Depression der nozizeptiven Neuronen der Wirbelsäule, was durch eine Abnahme des Bereichs des nozizeptiven Flexionsreflexes RIII angezeigt wurde [8]. Dieser Befund legt nahe, dass rTMS die Feuerungsraten von Zellen im motorischen Kortex erhöht und die kortikospinale Erregbarkeit und Neuroplastizität erhöht. Es wird angenommen, dass diese Veränderungen absteigende hemmende Schmerzwege durch spinale interneurale Netzwerke modulieren und zu einer Untererregbarkeit der nozizeptiven Neuronen der Wirbelsäule führen [8]. Obwohl die wenigen Studien zu pDN vielversprechend sind, ist es wichtig zu beachten, dass rTMS bei etwa 50 % der Patienten mit neuropathischen Schmerzen wirksam ist [24, 28] und noch viel Raum für weitere Verbesserungen lässt.

Jüngste Fortschritte in der rTMS-Technologie haben die Möglichkeit für bemerkenswerte Fortschritte in der Neuroplastizität geschaffen. Diese neue Entwicklung namens Controlled Pulse Parameter TMS (cTMS) erhöht das Ausmaß und die Langlebigkeit der durch rTMS induzierten Plastizität beim Menschen [29, 30]. Grundsätzlich zum vorherigen (d. h. (traditionell) rTMS ist die biphasische Pulsform, die während der Stimulation verwendet wird. Bei cTMS sind die Impulse einphasig und modifizierbar und können wie bei rTMS mit hohen Raten abgegeben werden [31, 32]. Obwohl cTMS nicht bei chronischen Schmerzen getestet wurde, ist es in der Lage, transformative Veränderungen im pDN herbeizuführen, was möglicherweise zu größeren und weitreichenderen Verbesserungen der Schmerzen führt. Das übergeordnete Ziel der vorgeschlagenen Forschung besteht darin, die Auswirkungen eines 10-tägigen cTMS-Stimulationsprotokolls auf Messungen von Schmerz, Neuroplastizität und somatosensorischer Funktion bei Personen mit pDN zu bewerten.

Wie soll cTMS Neuroplastizität induzieren und Schmerzen lindern? Der primäre motorische Kortex (M1) ist direkt an der Modulation von Schmerzsignalen beteiligt [33] durch die absteigende Hemmungskontrolle des Thalamus [34, 35] und seiner Verbindungen mit schmerzverarbeitenden Bereichen [36], einschließlich des somatosensorischen [37] anterioren cingulären Kortex und des präfrontalen Kortex [ 38, 39]. Es wird angenommen, dass die analgetische Wirkung von rTMS durch die Wiederherstellung sowohl der intrakortikalen Hemmung [40] als auch der GABAergen Hemmung [41, 43] und der absteigenden Hemmungskontrolle [34, 35] auftritt. cTMS kann die Schaltkreise, die auf diese Bereiche projizieren, leichter aktivieren und zu Veränderungen führen. Insbesondere führen monophasische Impulse, die mit repetitiver cTMS abgegeben werden, zu größeren und länger anhaltenden Veränderungen der kortikalen Erregbarkeit [29] und einer größeren Hemmtiefe im Vergleich zu herkömmlicher biphasischer rTMS [30]. Monophasische Impulse erzeugen auch zuverlässigere kortikale Reaktionen in Bezug auf kortikale Erregbarkeit, intrakortikale und GABAerge Hemmung [44]. Man vermutet, dass diese Befunde auf das gleichmäßige Muster der kortikalen Aktivierung durch monophasische Impulse zurückzuführen sind. Monophasische Impulse erzeugen im Vergleich zu zweiphasigen Impulsen eine höhere globale mittlere Feldleistung (GMFP), gemessen durch Elektroenzephalographie (EEG) [31]. Insbesondere können biphasische Impulse Populationen sowohl erregender als auch hemmender Neuronen aktivieren, was die Gesamtwirkung des Stimulationsprotokolls dämpfen kann [29]. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass cTMS bei Patienten mit NP eine größere Neigung zu Veränderungen in diesen Schaltkreisen und letztendlich eine Schmerzlinderung begünstigen kann. Die spezifischen Ziele dieser Studie in pDN sind:

1. Untersuchen Sie die Auswirkungen einer 10-tägigen cTMS-Intervention auf die Schmerzsymptome. Die Forscher gehen davon aus, dass cTMS eine analgetische Linderung bewirken wird, die mit Veränderungen der Neuroplastizität und der somatosensorischen Funktion im Vergleich zur Scheintherapie einhergeht. Wichtig ist, dass die Wirkung von echtem und Schein-cTMS bei Einzelpersonen untersucht wird.
2. Untersuchung der Machbarkeit der 10-tägigen cTMS-Intervention. Dies wird Aufschluss über den Nutzen von cTMS-Interventionen in zukünftigen Behandlungsstudien geben. Darüber hinaus wird die vom Patienten wahrgenommene Veränderung durch die Intervention bewertet, um das Patientenerlebnis für zukünftige Studien zu verbessern.
3. Bewertung der Auswirkungen der 10-tägigen cTMS-Intervention auf die Neurophysiologie und die somatosensorische Funktion. Es wird angenommen, dass cTMS neuromodulatorische Wirkungen hervorruft, die mit einer erhöhten kortikalen Erregbarkeit, GABAergen Hemmung und Neuroplastizität verbunden sind und die somatosensorische Funktion im Vergleich zur Scheintherapie verbessern.