Fájdalmas diabéteszes neuropátia kezelése

Háttér: A diabéteszes neuropátia a cukorbetegség egyik leggyakoribb szövődménye, amely a betegek ~50%-ában fordul elő [1, 2]. Ezen egyének kb. 20%-ánál alakul ki fájdalmas diabéteszes neuropátia (pDN) [3] a perifériás szomatoszenzoros rendszer kóros elváltozásai következtében [4]. A pDN-t érzékszervi változások jellemzik, beleértve a hiperalgéziát, allodyniát, paresztéziát, valamint az alsó és felső végtagokat érintő égő, lövöldözős és áramütésszerű fájdalmat [4-6]. A pDN a magas glükózkoncentráció eredménye, amely károsítja a perifériás idegeket [7], ami a háti szarv nociceptív neuronjainak túlzott ingerlékenységét és a központi szenzibilizációt eredményezi [8]. A pDN-t a központi idegrendszer változásai is jelzik [6], beleértve a leszálló modulációs rendszert [9] és a szomatoszenzoros és motoros területek maladaptív változásait [10]. A pDN csökkent életminőséggel, szorongással és depresszióval jár [5]. A pDN kezelése jelenleg opioid agonistákat, antidepresszánsokat és görcsoldó szereket foglal magában, azonban ezek a gyógyszerek nemkívánatos mellékhatásokkal járnak [11], és csak késleltetett megjelenés esetén érik el a fájdalom 50%-os csökkenését [12]. Fontos, hogy a pDN prevalenciája növekszik [13], és tekintettel a farmakológiai beavatkozások korlátozott hatékonyságára, a pDN jelentős egészségügyi válságot jelent.

Az ismétlődő koponyán keresztüli mágneses stimuláció (rTMS) előnyös terápia lehet a pDN-ben szenvedő betegek számára. Ál-kontrollos vizsgálatok [14-19] és metaanalízis [20-23] kimutatták, hogy a primer motoros kéregben alkalmazott nagyfrekvenciás rTMS stimuláció csökkenti a neuropátiás fájdalom tüneteit heterogén betegcsoportokban [24]. Laboratóriumunk nemrégiben kimutatta, hogy az rTMS hatékonyan csillapítja az elektromos támadásokat az SCI-t követő NP-s egyedeknél [25]. Az rTMS a pDN-ben is hatékony. Yang [26] fájdalomcsillapító enyhülést tapasztalt egy nappal az elsődleges motoros kéreg kézi reprezentációjának stimulálása után, amely 1 hétig fennmaradt. Az rTMS-t a fizikai és mentális egészség jelentős javulásával is összefüggésbe hozták az SF-36 fizikai komponens pontszámával, illetve a mentális komponens pontszámával [26]. Abdelkader [27] fájdalomcsillapítást jelzett az rTMS után 3 héttel inzulin-dependens és nem inzulin-dependens pDN-ben szenvedő betegeknél, valamint javult az alsó végtag idegvezetési latenciája és sebessége. Összehasonlításképpen Onesti [8] az elsődleges motoros kéregben lévő láb reprezentációját célozta meg. Az rTMS közvetlenül a stimuláció után csökkentette a fájdalmat az álhatáshoz képest, de nem maradt fenn három hétig [8]. Az rTMS a gerinc nociceptív neuronjainak depresszióját is kiváltotta, amit a nociceptív flexiós RIII reflex területének csökkenése jelez [8]. Ez a megállapítás arra utal, hogy az rTMS növeli a sejtek tüzelési sebességét a motoros kéregben, és növeli a corticospinalis ingerlékenységet és a neuroplaszticitást. Úgy gondolják, hogy ezek a változások a spinális interneurális hálózatokon keresztül modulálják a csökkenő gátló fájdalomútvonalakat, ami a gerinc nociceptív neuronjainak hipoexcitibilitását idézi elő [8]. Bár a pDN-re vonatkozó néhány tanulmány ígéretesnek bizonyul, fontos megjegyezni, hogy az rTMS a neuropátiás fájdalomban szenvedő betegek kb. 50%-ánál hatásos [24, 28], sok teret hagyva a további javulásra.

Az rTMS technológia közelmúltbeli fejlesztései lehetőséget teremtettek a neuroplaszticitás jelentős előrelépésére. Ez az új fejlesztés, az úgynevezett kontrollált impulzusparaméter TMS (cTMS), növeli az rTMS által kiváltott plaszticitás mértékét és élettartamát emberben [29, 30]. Alapvető az előzőhöz képest (pl. hagyományos) Az rTMS a stimuláció során használt kétfázisú impulzusforma. A cTMS-ben az impulzusok egyfázisúak és módosíthatók, és az rTMS-ben használt nagy sebességgel szállíthatók [31, 32]. Bár nem tesztelték krónikus fájdalomban, a cTMS képes átalakítani a pDN-t, ami nagyobb és szélesebb körű fájdalomjavulást eredményezhet. A javasolt kutatás átfogó célja egy 10 napos cTMS stimulációs protokoll hatásának felmérése a fájdalom, a neuroplaszticitás és a szomatoszenzoros funkció mérésére pDN-ben szenvedő egyénekben.

A cTMS hogyan váltja ki a neuroplaszticitást és csökkenti a fájdalmat? Az elsődleges motoros kéreg (M1) közvetlenül részt vesz a fájdalomjelek modulálásában [33] a thalamus felé irányuló csökkenő gátló vezérlésen keresztül [34, 35], valamint kapcsolata a fájdalomfeldolgozó területekkel [36], beleértve a szomatoszenzoros [37] elülső cinguláris kéreget és a prefrontális kéregeket. 38, 39]. Az rTMS fájdalomcsillapító hatása feltételezhetően az intrakortikális gátlás [40], a GABAerg gátlás [41, 43] és a csökkenő gátló kontroll [34, 35] helyreállításával jelentkezik. A cTMS könnyebben aktiválódhat, és változást okozhat az ezekre a területekre kinyúló áramkörökben. Pontosabban, az ismétlődő cTMS-sel leadott egyfázisú impulzusok nagyobb és hosszabb ideig tartó változásokat idéznek elő a kérgi ingerlékenységben [29] és nagyobb mértékű gátlást, mint a hagyományos kétfázisú rTMS [30]. Az egyfázisú impulzusok megbízhatóbb kérgi válaszokat is produkálnak a kérgi ingerlékenység, az intrakortikális és a GABAerg gátlás terén [44]. Ezek a megállapítások a monofázisos impulzusokból származó kérgi aktiválás egységes mintázatának eredményeként merültek fel. Az egyfázisú impulzusok nagyobb globális átlagos térerőt (GMFP) produkálnak elektroencefalográfiával (EEG) mérve, mint a kétfázisúak [31]. Pontosabban, a kétfázisú impulzusok aktiválhatják mind a serkentő, mind a gátló neuronok populációit, ami tompíthatja a stimulációs protokoll általános hatásait [29]. Összességében a cTMS elősegítheti ezekben az áramkörökben a változásra való nagyobb hajlamot, és végső soron a fájdalomcsillapítást, ha NP-ben szenvedő betegeknél alkalmazzák. A pDN-ben végzett vizsgálat konkrét céljai a következők:

1. Vizsgálja meg a 10 napos cTMS beavatkozás hatását a fájdalom tüneteire. A kutatók azt feltételezik, hogy a cTMS fájdalomcsillapító hatást fejt ki, ami a neuroplaszticitás és a szomatoszenzoros funkció változásaihoz kapcsolódik az álhatáshoz képest. Fontos, hogy a valódi és az ál-cTMS hatását az egyéneken belül fogják feltárni.
2. A 10 napos cTMS beavatkozás megvalósíthatóságának feltárása. Ez tájékoztatni fogja a cTMS beavatkozások hasznosságát a jövőbeni kezelési tanulmányokban. Ezen túlmenően felmérik a beteg által a beavatkozás során észlelt változást, hogy javítsák a páciens tapasztalatait a jövőbeli vizsgálatokhoz.
3. A 10 napos cTMS beavatkozás neurofiziológiára és szomatoszenzoros funkcióra gyakorolt ​​hatásának felmérése. Feltételezhető, hogy a cTMS neuromoduláló hatásokat vált ki, amelyek a megnövekedett kérgi ingerlékenységgel, GABAerg gátlással, neuroplaszticitással járnak együtt, és javítja a szomatoszenzoros funkciót a hamishoz képest.