Behandling for smertefuld diabetisk neuropati

Baggrund: Diabetisk neuropati er en af ​​de mest almindelige komplikationer af diabetes, der forekommer hos ~50% af patienterne [1, 2]. Af disse individer vil ~20% udvikle smertefuld diabetisk neuropati (pDN) [3] som en konsekvens af abnorme ændringer i det perifere somatosensoriske system [4]. pDN er kendetegnet ved sensoriske ændringer, herunder hyperalgesi, allodyni, paræstesi og brændende, skydende og elektrisk stød-lignende smerter, der påvirker nedre og øvre ekstremiteter [4-6]. pDN er et resultat af høje glucosekoncentrationer, der beskadiger perifere nerver [7], hvilket resulterer i hyperexcitabilitet af nociceptive neuroner i det dorsale horn og central sensibilisering [8]. pDN er også præget af ændringer i centralnervesystemet [6] inklusive det nedadgående modulatoriske system [9] og maladaptive ændringer i somatosensoriske og motoriske områder [10]. pDN er forbundet med nedsat livskvalitet, angst og depression [5]. Behandlingen af ​​pDN involverer i øjeblikket opioidagonister, antidepressiva og antikonvulsiva, men disse lægemidler er forbundet med uønskede bivirkninger [11] og opnår kun en 50% reduktion af smerte med forsinket indtræden [12]. Det er vigtigt, at forekomsten af ​​pDN er stigende [13], og i betragtning af den begrænsede effektivitet af farmakologiske indgreb repræsenterer pDN en stor sundhedskrise.

Gentagen transkraniel magnetisk stimulering (rTMS) kan være en gavnlig terapi for patienter med pDN. Sham-kontrollerede undersøgelser [14-19] og metaanalyser [20-23] har vist, at højfrekvent rTMS-stimulering anvendt på den primære motoriske cortex reducerer symptomer på neuropatisk smerte i heterogene grupper af patienter [24]. Vores laboratorium viste for nylig, at rTMS er effektiv til at lindre elektriske angreb hos et individ med NP efter SCI [25]. rTMS er også effektiv i pDN. Yang [26] fandt analgetisk lindring en dag efter stimulering af håndrepræsentationen af ​​den primære motoriske cortex, der varede i 1 uge. rTMS var også forbundet med signifikante forbedringer i fysisk og mental sundhed målt ved hjælp af henholdsvis SF-36 fysisk komponent score og mental komponent score [26]. Abdelkader [27] indikerede smertelindring 3 uger efter rTMS hos patienter med insulinafhængig og ikke-insulinafhængig pDN samt forbedringer i underekstremitetsnerveledningslatens og -hastighed. Til sammenligning målrettede Onesti [8] benrepræsentationen i den primære motoriske cortex. rTMS reducerede smerte sammenlignet med sham umiddelbart efter stimulering, men varede ikke ved tre uger [8]. rTMS producerede også en depression af spinale nociceptive neuroner som indikeret gennem et fald i området for nociceptiv fleksion RIII-refleks [8]. Dette fund tyder på, at rTMS øger affyringshastigheden af ​​celler i motorisk cortex og øger corticospinal excitabilitet og neuroplasticitet. Disse ændringer menes at modulere faldende hæmmende smerteveje gennem spinale interneurale netværk, der producerer hypoexcitabilitet af spinale nociceptive neuroner [8]. Selvom de få undersøgelser i pDN viser lovende, er det vigtigt at bemærke, at rTMS er effektiv for ~50% af patienter med neuropatisk smerte [24, 28], hvilket giver meget plads til yderligere forbedringer.

Nylige fremskridt inden for rTMS-teknologi har skabt mulighed for bemærkelsesværdige fremskridt inden for neuroplasticitet. Denne nye udvikling kaldet kontrolleret pulsparameter TMS (cTMS) øger størrelsen og levetiden af ​​rTMS-induceret plasticitet hos mennesker [29, 30]. Grundlæggende til tidligere (dvs. traditionel) rTMS er den bifasiske pulsform, der bruges under stimulering. I cTMS er pulser monofasiske og modificerbare og kan leveres ved høje hastigheder, der bruges i rTMS [31, 32]. Selvom det ikke er testet i kronisk smerte, besidder cTMS evnen til at foretage transformative ændringer i pDN, hvilket potentielt giver større og udbredte forbedringer i smerte. Det overordnede mål for den foreslåede forskning er at vurdere virkningerne af en 10-dages cTMS-stimuleringsprotokol på mål for smerte, neuroplasticitet og somatosensorisk funktion hos individer med pDN.

Hvordan menes cTMS at inducere neuroplasticitet og reducere smerte? Den primære motoriske cortex (M1) er direkte impliceret i at modulere smertesignaler [33] gennem faldende hæmmende kontrol til thalamus [34, 35] og dens forbindelser med smertebehandlingsområder [36] inklusive somatosensorisk [37] anterior cingulate cortex og præfrontale cortex [ 38, 39]. Den analgetiske virkning af rTMS foreslås at opstå ved at genetablere både intrakortikal hæmning [40], GABAergisk hæmning [41, 43] og faldende hæmmende kontrol [34, 35]. cTMS kan lettere aktiveres og forårsage ændringer i de kredsløb, der rager ud til disse områder. Specifikt producerer monofasiske pulser leveret med gentagne cTMS større og mere langvarige ændringer i kortikal excitabilitet [29] og større dybder af inhibering sammenlignet med traditionel bifasisk rTMS [30]. Monofasiske pulser producerer også mere pålidelige kortikale responser i kortikal excitabilitet, intrakortikal og GABAergisk hæmning [44]. Disse fund er blevet foreslået at forekomme som et resultat af det ensartede mønster af kortikal aktivering fra monofasiske pulser. Monofasiske pulser producerer større global middelfeltstyrke (GMFP) målt ved elektroencefalografi (EEG) sammenlignet med bifasisk [31]. Specifikt kan bifasiske pulser aktivere populationer af både excitatoriske og hæmmende neuroner, hvilket kan dæmpe de overordnede effekter af stimuleringsprotokollen [29]. Tilsammen kan cTMS lette en større tilbøjelighed til forandring i disse kredsløb og i sidste ende smertelindring, når det anvendes til personer med NP. De specifikke mål med denne undersøgelse i pDN er at:

1. Undersøg virkningerne af en 10-dages cTMS-intervention på smertesymptomer. Efterforskerne antager, at cTMS vil producere smertestillende lindring, der vil være forbundet med ændringer i neuroplasticitet og somatosensorisk funktion sammenlignet med sham. Det er vigtigt, at effekten af ​​ægte og falsk cTMS vil blive udforsket inden for enkeltpersoner.
2. At udforske gennemførligheden af ​​10-dages cTMS-interventionen. Dette vil informere om nytten af ​​cTMS-interventioner i fremtidige behandlingsundersøgelser. Derudover vil patientens oplevede ændring fra interventionen blive vurderet for at forbedre patientoplevelsen til fremtidige undersøgelser.
3. At vurdere virkningerne af 10-dages cTMS-interventionen på neurofysiologi og somatosensorisk funktion. Det er en hypotese, at cTMS vil producere neuromodulerende virkninger forbundet med øget kortikal excitabilitet, GABAergisk hæmning, neuroplasticitet og forbedre somatosensorisk funktion sammenlignet med sham.