Leczenie bolesnej neuropatii cukrzycowej

Wstęp: Neuropatia cukrzycowa jest jednym z najczęstszych powikłań cukrzycy, występującym u ~50% chorych [1, 2]. Spośród tych osób u około 20% rozwinie się bolesna neuropatia cukrzycowa (pDN) [3] w wyniku nieprawidłowych zmian w obwodowym układzie somatosensorycznym [4]. pDN charakteryzuje się zmianami czucia obejmującymi przeczulicę bólową, allodynię, parestezje oraz pieczenie, strzelanie i ból podobny do wstrząsu elektrycznego kończyn dolnych i górnych [4-6]. pDN jest wynikiem wysokich stężeń glukozy, które uszkadzają nerwy obwodowe [7], powodując nadpobudliwość neuronów nocyceptywnych w rogach grzbietowych i sensytyzację ośrodkową [8]. pDN charakteryzuje się również zmianami w ośrodkowym układzie nerwowym [6], w tym zstępującym układzie modulacyjnym [9] oraz nieadaptacyjnymi zmianami w obszarach somatosensorycznych i motorycznych [10]. pDN wiąże się z obniżoną jakością życia, lękiem i depresją [5]. W leczeniu pDN stosuje się obecnie agonistów opioidów, leki przeciwdepresyjne i przeciwdrgawkowe, jednak leki te wiążą się z niepożądanymi działaniami niepożądanymi [11] i osiągają jedynie 50% redukcję bólu o opóźnionym początku [12]. Co ważne, częstość występowania pDN wzrasta [13], a biorąc pod uwagę ograniczoną skuteczność interwencji farmakologicznych, pDN stanowi poważny kryzys zdrowotny.

Powtarzalna przezczaszkowa stymulacja magnetyczna (rTMS) może być korzystną terapią dla pacjentów z pDN. Badania pozorowane [14-19] i metaanalizy [20-23] wykazały, że stymulacja rTMS o wysokiej częstotliwości stosowana do pierwotnej kory ruchowej zmniejsza objawy bólu neuropatycznego w heterogennych grupach pacjentów [24]. Nasze laboratorium niedawno wykazało, że rTMS skutecznie łagodzi ataki elektryczne u osoby z NP po SCI [25]. rTMS jest również skuteczny w pDN. Yang [26] stwierdził ulgę przeciwbólową jednego dnia po stymulacji reprezentacji ręki w pierwotnej korze ruchowej, która utrzymywała się przez 1 tydzień. rTMS był również związany ze znaczną poprawą zdrowia fizycznego i psychicznego mierzoną odpowiednio za pomocą wyniku komponentu fizycznego i psychicznego SF-36 [26]. Abdelkader [27] wskazał na złagodzenie bólu po 3 tygodniach od rTMS u pacjentów z pDN insulinozależną i insulinoniezależną, a także poprawę latencji i szybkości przewodzenia nerwów kończyn dolnych. Dla porównania, Onesti [8] celował w reprezentację nóg w pierwotnej korze ruchowej. rTMS zmniejszył ból w porównaniu z pozorowanym natychmiast po stymulacji, ale nie utrzymywał się przez trzy tygodnie [8]. rTMS wywoływał również depresję rdzeniowych neuronów nocyceptywnych, na co wskazuje zmniejszenie obszaru odruchu nocyceptywnego zgięcia RIII [8]. To odkrycie sugeruje, że rTMS zwiększa szybkość wypalania komórek w korze ruchowej i zwiększa pobudliwość korowo-rdzeniową i neuroplastyczność. Uważa się, że zmiany te modulują zstępujące, hamujące szlaki bólowe przez rdzeniowe sieci międzynerwowe, powodując hipopobudliwość rdzeniowych neuronów nocyceptywnych [8]. Chociaż nieliczne badania dotyczące pDN są obiecujące, należy zauważyć, że rTMS jest skuteczny u około 50% pacjentów z bólem neuropatycznym [24, 28], pozostawiając wiele miejsca na dalszą poprawę.

Ostatnie postępy w technologii rTMS stworzyły okazję do niezwykłych postępów w neuroplastyczności. To nowe osiągnięcie, zwane parametrem kontrolowanego impulsu TMS (cTMS), zwiększa wielkość i długowieczność plastyczności indukowanej przez rTMS u ludzi [29, 30]. Podstawowy do poprzedniego (tj. tradycyjny) rTMS to dwufazowy kształt impulsu, który jest używany podczas stymulacji. W cTMS impulsy są jednofazowe i modyfikowalne i mogą być dostarczane z dużą szybkością stosowaną w rTMS [31, 32]. Chociaż nie testowano go w bólu przewlekłym, cTMS ma moc dokonywania zmian transformacyjnych w pDN, potencjalnie dając większą i powszechną poprawę w bólu. Nadrzędnym celem proponowanych badań jest ocena wpływu 10-dniowego protokołu stymulacji cTMS na pomiary bólu, neuroplastyczności i funkcji somatosensorycznych u osób z pDN.

W jaki sposób uważa się, że cTMS indukuje neuroplastyczność i zmniejsza ból? Pierwotna kora ruchowa (M1) jest bezpośrednio zaangażowana w modulowanie sygnałów bólowych [33] poprzez zstępującą kontrolę hamującą do wzgórza [34, 35] i jej połączenia z obszarami przetwarzającymi ból [36], w tym somatosensoryczną [37] przednią korą zakrętu obręczy i korą przedczołową [ 38, 39]. Sugeruje się, że działanie przeciwbólowe rTMS występuje poprzez przywrócenie zarówno hamowania wewnątrzkorowego [40], hamowania GABAergicznego [41, 43], jak i zstępującej kontroli hamowania [34, 35]. cTMS może łatwiej aktywować i powodować zmiany w obwodach skierowanych do tych obszarów. W szczególności impulsy jednofazowe dostarczane z powtarzalnym cTMS powodują większe i bardziej długotrwałe zmiany pobudliwości korowej [29] i większą głębokość hamowania w porównaniu z tradycyjnym dwufazowym rTMS [30]. Impulsy jednofazowe wytwarzają również bardziej niezawodne odpowiedzi korowe w zakresie pobudliwości korowej, hamowania wewnątrzkorowego i GABAergicznego [44]. Sugeruje się, że odkrycia te występują w wyniku jednolitego wzorca aktywacji korowej z impulsów jednofazowych. Impulsy jednofazowe wytwarzają większą globalną średnią moc pola (GMFP) mierzoną za pomocą elektroencefalografii (EEG) w porównaniu z impulsami dwufazowymi [31]. W szczególności impulsy dwufazowe mogą aktywować populacje zarówno neuronów pobudzających, jak i hamujących, co może tłumić ogólne efekty protokołu stymulacji [29]. Podsumowując, cTMS może ułatwić większą skłonność do zmian w tych obwodach i ostatecznie złagodzić ból po zastosowaniu u osób z NP. Konkretne cele tego badania w pDN to:

1. Zbadaj wpływ 10-dniowej interwencji cTMS na objawy bólu. Badacze stawiają hipotezę, że cTMS przyniesie ulgę przeciwbólową, która będzie związana ze zmianami neuroplastyczności i funkcji somatosensorycznej w porównaniu z pozorowaną. Co ważne, wpływ prawdziwego i pozorowanego cTMS zostanie zbadany na poszczególnych osobach.
2. Zbadanie wykonalności 10-dniowej interwencji cTMS. Poinformuje to o przydatności interwencji cTMS w przyszłych badaniach nad leczeniem. Ponadto oceniana będzie zmiana postrzegana przez pacjenta w wyniku interwencji w celu poprawy doświadczenia pacjenta w przyszłych badaniach.
3. Ocena wpływu 10-dniowej interwencji cTMS na neurofizjologię i funkcje somatosensoryczne. Postawiono hipotezę, że cTMS będzie wywoływać efekty neuromodulacyjne związane ze zwiększoną pobudliwością korową, hamowaniem GABAergicznym, neuroplastycznością i poprawiać funkcje somatosensoryczne w porównaniu z pozorowaną.