Behandling for smertefull diabetisk nevropati

Bakgrunn: Diabetisk nevropati er en av de vanligste komplikasjonene til diabetes som forekommer hos ~50 % av pasientene [1, 2]. Av disse individene vil ~20 % utvikle smertefull diabetisk nevropati (pDN) [3] som en konsekvens av unormale endringer i det perifere somatosensoriske systemet [4]. pDN er preget av sensoriske endringer inkludert hyperalgesi, allodyni, parestesi og brennende, skyting og elektrisk sjokk-lignende smerte som påvirker nedre og øvre ekstremiteter [4-6]. pDN er et resultat av høye glukosekonsentrasjoner som skader perifere nerver [7] som resulterer i hypereksitabilitet av nociseptive nevroner i dorsalhornet og sentral sensibilisering [8]. pDN er også preget av endringer i sentralnervesystemet [6] inkludert det synkende modulatoriske systemet [9] og maladaptive endringer i somatosensoriske og motoriske områder [10]. pDN er assosiert med redusert livskvalitet, angst og depresjon [5]. Behandlingen av pDN involverer for tiden opioidagonister, antidepressiva og antikonvulsiva, men disse legemidlene er assosiert med uønskede bivirkninger [11] og oppnår kun 50 % reduksjon i smerte med forsinket debut [12]. Viktigere er at prevalensen av pDN øker [13] og gitt den begrensede effektiviteten til farmakologiske intervensjoner, representerer pDN en stor helsekrise.

Gjentatt transkraniell magnetisk stimulering (rTMS) kan være en fordelaktig terapi for pasienter med pDN. Sham-kontrollerte studier [14-19] og metaanalyser [20-23] har vist at høyfrekvent rTMS-stimulering brukt på den primære motoriske cortex reduserer symptomer på nevropatisk smerte i heterogene grupper av pasienter [24]. Laboratoriet vårt viste nylig at rTMS er effektivt for å lindre elektriske angrep hos et individ med NP etter SCI [25]. rTMS er også effektivt i pDN. Yang [26] fant smertestillende lindring en dag etter stimulering av håndrepresentasjonen av den primære motoriske cortex som vedvarte i 1 uke. rTMS var også assosiert med signifikante forbedringer i fysisk og mental helse målt ved hjelp av henholdsvis SF-36 fysisk komponentscore og mental komponentscore [26]. Abdelkader [27] indikerte smertelindring 3 uker etter rTMS hos pasienter med insulinavhengig og ikke-insulinavhengig pDN samt forbedringer i nerveledningslatens og hastighet i nedre ekstremiteter. Til sammenligning målrettet Onesti [8] benrepresentasjonen i den primære motoriske cortex. rTMS reduserte smerte sammenlignet med sham umiddelbart etter stimulering, men vedvarte ikke etter tre uker [8]. rTMS produserte også en depresjon av spinale nociseptive nevroner som indikert gjennom en reduksjon i området for nociceptiv fleksjon RIII-refleks [8]. Dette funnet antyder at rTMS øker avfyringshastigheten til celler i motorisk cortex og øker kortikospinal eksitabilitet og nevroplastisitet. Disse endringene antas å modulere synkende hemmende smerteveier gjennom spinale interne nettverk som produserer hypoeksitabilitet av spinale nociceptive nevroner [8]. Selv om de få studiene i pDN viser lovende, er det viktig å merke seg at rTMS er effektivt for ~50% av pasienter med nevropatisk smerte [24, 28] og gir mye rom for ytterligere forbedring.

Nylige fremskritt innen rTMS-teknologi har skapt muligheten for bemerkelsesverdige fremskritt innen nevroplastisitet. Denne nye utviklingen kalt kontrollert pulsparameter TMS (cTMS) øker omfanget og levetiden til rTMS-indusert plastisitet hos mennesker [29, 30]. Grunnleggende til tidligere (dvs. tradisjonell) rTMS er den bifasiske pulsformen som brukes under stimulering. I cTMS er pulser monofasiske og modifiserbare, og kan leveres med høye hastigheter brukt i rTMS [31, 32]. Selv om det ikke er testet i kronisk smerte, har cTMS kraften til å gjøre transformative endringer i pDN, noe som potensielt kan gi større og utbredte forbedringer i smerte. Det overordnede målet med den foreslåtte forskningen er å vurdere effekten av en 10-dagers cTMS-stimuleringsprotokoll på målinger av smerte, nevroplastisitet og somatosensorisk funksjon hos individer med pDN.

Hvordan antas cTMS å indusere nevroplastisitet og redusere smerte? Den primære motoriske cortex (M1) er direkte implisert i å modulere smertesignaler [33] gjennom synkende hemmende kontroll til thalamus [34, 35] og dens forbindelser med smertebehandlingsområder [36] inkludert somatosensorisk [37] fremre cingulate cortex og prefrontale cortex [ 38, 39]. Den smertestillende effekten av rTMS er foreslått å oppstå ved å reetablere både intrakortikal hemming [40], GABAergisk hemming [41, 43] og synkende hemmende kontroll [34, 35]. cTMS kan lettere aktiveres og forårsake endringer i kretsene som rager til disse områdene. Spesifikt produserer monofasiske pulser levert med repeterende cTMS større og mer langvarige endringer i kortikal eksitabilitet [29] og større dybder av inhibering sammenlignet med tradisjonell bifasisk rTMS [30]. Monofasiske pulser produserer også mer pålitelige kortikale responser i kortikal eksitabilitet, intrakortikal og GABAergisk hemming [44]. Disse funnene har blitt foreslått å oppstå som et resultat av det ensartede mønsteret av kortikal aktivering fra monofasiske pulser. Monofasiske pulser produserer større global middelfeltkraft (GMFP) målt gjennom elektroencefalografi (EEG) sammenlignet med bifasisk [31]. Spesielt kan bifasiske pulser aktivere populasjoner av både eksitatoriske og hemmende nevroner som kan dempe de generelle effektene av stimuleringsprotokollen [29]. Til sammen kan cTMS legge til rette for en større tilbøyelighet til endring i disse kretsene og til slutt smertelindring når det brukes på individer med NP. De spesifikke målene for denne studien i pDN er å:

1. Undersøk effekten av en 10-dagers cTMS-intervensjon på smertesymptomer. Etterforskerne antar at cTMS vil gi smertestillende lindring som vil være assosiert med endringer i nevroplastisitet og somatosensorisk funksjon sammenlignet med sham. Viktigere er at effekten av ekte og falsk cTMS vil bli utforsket innenfor enkeltpersoner.
2. For å utforske muligheten for 10-dagers cTMS-intervensjon. Dette vil informere om nytten av cTMS-intervensjoner i fremtidige behandlingsstudier. I tillegg vil pasientens opplevde endring fra intervensjonen bli vurdert for å forbedre pasientopplevelsen for fremtidige studier.
3. For å vurdere effekten av 10-dagers cTMS-intervensjon på nevrofysiologi og somatosensorisk funksjon. Det er antatt at cTMS vil produsere nevromodulerende effekter assosiert med økt kortikal eksitabilitet, GABAergisk hemming, nevroplastisitet og forbedre somatosensorisk funksjon sammenlignet med sham.