Léčba bolestivé diabetické neuropatie

Východiska: Diabetická neuropatie je jednou z nejčastějších komplikací diabetu vyskytující se u ~50 % pacientů [1, 2]. Z těchto jedinců se u ~ 20 % vyvine bolestivá diabetická neuropatie (pDN) [3] jako důsledek abnormálních změn v periferním somatosenzorickém systému [4]. pDN je charakterizována senzorickými změnami zahrnujícími hyperalgezii, alodynii, parestézii a pálení, vystřelování a bolesti podobné elektrickému šoku postihující dolní a horní končetiny [4–6]. pDN je výsledkem vysokých koncentrací glukózy, která poškozuje periferní nervy [7], což má za následek hyperexcitabilitu nociceptivních neuronů v dorzálním rohu a centrální senzibilizaci [8]. pDN se také vyznačuje změnami v centrálním nervovém systému [6] včetně sestupného modulačního systému [9] a maladaptivními změnami somatosenzorických a motorických oblastí [10]. pDN je spojena se sníženou kvalitou života, úzkostí a depresí [5]. Léčba pDN v současnosti zahrnuje opioidní agonisty, antidepresiva a antikonvulziva, avšak tyto léky jsou spojeny s nežádoucími vedlejšími účinky [11] a dosahují pouze 50% snížení bolesti s opožděným nástupem [12]. Důležité je, že prevalence pDN roste [13] a vzhledem k omezené účinnosti farmakologických intervencí představuje pDN velkou krizi ve zdravotnictví.

Pro pacienty s pDN může být prospěšnou terapií repetitivní transkraniální magnetická stimulace (rTMS). Falešně kontrolované studie [14–19] a metaanalýzy [20–23] prokázaly, že vysokofrekvenční stimulace rTMS aplikovaná na primární motorický kortex snižuje příznaky neuropatické bolesti u heterogenních skupin pacientů [24]. Naše laboratoř nedávno prokázala, že rTMS je účinná při zmírňování elektrických útoků u jedince s NP po SCI [25]. rTMS je také účinný v pDN. Yang [26] nalezl analgetickou úlevu jeden den po stimulaci reprezentace ruky primárního motorického kortexu, která přetrvávala po dobu 1 týdne. rTMS byla také spojena s významným zlepšením fyzického a duševního zdraví měřeného pomocí skóre fyzické složky SF-36 a skóre duševní složky [26]. Abdelkader [27] indikoval úlevu od bolesti 3 týdny po rTMS u pacientů s inzulín-dependentní a non-insulin-dependentní pDN, stejně jako zlepšení latence a rychlosti nervového vedení dolní končetiny. Pro srovnání Onesti [8] se zaměřil na reprezentaci nohy v primární motorické kůře. rTMS snížila bolest ve srovnání se simulací bezprostředně po stimulaci, ale nepřetrvávala po třech týdnech [8]. rTMS také způsobila depresi spinálních nociceptivních neuronů, jak je indikováno snížením oblasti reflexu nociceptivní flexe RIII [8]. Toto zjištění naznačuje, že rTMS zvyšuje rychlost spouštění buněk v motorickém kortexu a zvyšuje kortikospinální excitabilitu a neuroplasticitu. Předpokládá se, že tyto změny modulují sestupné dráhy inhibiční bolesti prostřednictvím míšních interneurálních sítí, které způsobují hypoexcitabilitu míšních nociceptivních neuronů [8]. Ačkoli několik málo studií v pDN ukazuje slibné, je důležité poznamenat, že rTMS je účinná u ~50 % pacientů s neuropatickou bolestí [24, 28] a ponechává tak velký prostor pro další zlepšení.

Nedávné pokroky v technologii rTMS vytvořily příležitost pro pozoruhodný pokrok v neuroplasticitě. Tento nový vývoj nazvaný řízený pulzní parametr TMS (cTMS) zvyšuje velikost a životnost rTMS indukované plasticity u lidí [29, 30]. Základní k předchozím (tj. tradiční) rTMS je dvoufázový tvar pulzu, který se používá při stimulaci. V cTMS jsou pulsy monofázové a modifikovatelné a mohou být dodávány vysokou rychlostí používanou v rTMS [31, 32]. Ačkoli nebyl testován u chronické bolesti, cTMS má schopnost provádět transformační změny v pDN, což potenciálně přináší větší a rozšířené zlepšení bolesti. Zastřešujícím cílem navrhovaného výzkumu je posoudit účinky 10denního stimulačního protokolu cTMS na měření bolesti, neuroplasticity a somatosenzorické funkce u jedinců s pDN.

Jak se předpokládá, že cTMS vyvolává neuroplasticitu a snižuje bolest? Primární motorický kortex (M1) se přímo podílí na modulaci signálů bolesti [33] prostřednictvím sestupné inhibiční kontroly k thalamu [34, 35] a jeho spojení s oblastmi zpracování bolesti [36] včetně somatosenzorického [37] předního cingulárního kortexu a prefrontálních kortexů [ 38, 39]. Předpokládá se, že analgetický účinek rTMS nastává obnovením jak intrakortikální inhibice [40], GABAergní inhibice [41, 43], tak sestupné inhibiční kontroly [34, 35]. cTMS se může snadněji aktivovat a způsobit změnu v obvodech vyčnívajících do těchto oblastí. Konkrétně monofázové pulzy dodávané s repetitivní cTMS produkují větší a déletrvající změny v kortikální excitabilitě [29] a větší hloubku inhibice ve srovnání s tradiční bifázickou rTMS [30]. Monofázické pulzy také produkují spolehlivější kortikální odpovědi v kortikální excitabilitě, intrakortikální a GABAergické inhibici [44]. Předpokládá se, že k těmto nálezům dochází v důsledku jednotného vzoru kortikální aktivace z monofázických pulzů. Monofázické pulzy produkují větší globální střední výkon pole (GMFP) měřený pomocí elektroencefalografie (EEG) ve srovnání s bifázickými [31]. Konkrétně mohou bifázové pulzy aktivovat populace excitačních i inhibičních neuronů, což může tlumit celkové účinky stimulačního protokolu [29]. Celkově vzato, cTMS může usnadnit větší sklon ke změnám v těchto okruzích a nakonec úlevu od bolesti, když se aplikuje na jedince s NP. Konkrétní cíle této studie v pDN jsou:

1. Zkoumejte účinky 10denního zásahu cTMS na symptomy bolesti. Výzkumníci předpokládají, že cTMS bude poskytovat analgetickou úlevu, která bude spojena se změnami v neuroplasticitě a somatosenzorické funkci ve srovnání se simulací. Důležité je, že účinek skutečného a falešného cTMS bude zkoumán u jednotlivců.
2. Prozkoumat proveditelnost 10denního zásahu cTMS. To bude informovat o užitečnosti intervencí cTMS v budoucích studiích léčby. Kromě toho bude hodnocena pacientem vnímaná změna od intervence, aby se zlepšila zkušenost pacienta pro budoucí studie.
3. Posoudit účinky 10denní intervence cTMS na neurofyziologii a somatosenzorickou funkci. Předpokládá se, že cTMS bude produkovat neuromodulační účinky spojené se zvýšenou kortikální excitabilitou, GABAergní inhibicí, neuroplasticitou a zlepší somatosenzorickou funkci ve srovnání se simulací.