Trattamento per la neuropatia diabetica dolorosa

Contesto: la neuropatia diabetica è una delle complicanze più comuni del diabete che si verifica in circa il 50% dei pazienti [1, 2]. Di questi individui, circa il 20% svilupperà una neuropatia diabetica dolorosa (pDN) [3] come conseguenza di cambiamenti anomali nel sistema somatosensoriale periferico [4]. Il pDN è caratterizzato da cambiamenti sensoriali tra cui iperalgesia, allodinia, parestesia e dolore bruciante, lancinante e simile a una scossa elettrica che colpisce gli arti inferiori e superiori [4-6]. Il pDN è il risultato di alte concentrazioni di glucosio che danneggiano i nervi periferici [7] con conseguente ipereccitabilità dei neuroni nocicettivi nel corno dorsale e sensibilizzazione centrale [8]. pDN è anche caratterizzato da alterazioni nel sistema nervoso centrale [6] compreso il sistema modulatorio discendente [9] e cambiamenti disadattivi nelle aree somatosensoriali e motorie [10]. Il pDN è associato a una diminuzione della qualità della vita, ansia e depressione [5]. Il trattamento del pDN attualmente coinvolge agonisti degli oppioidi, antidepressivi e anticonvulsivanti, tuttavia questi farmaci sono associati a effetti collaterali indesiderati [11] e raggiungono solo una riduzione del 50% del dolore con insorgenza ritardata [12]. È importante sottolineare che la prevalenza della pDN è in aumento [13] e data la limitata efficacia degli interventi farmacologici, la pDN rappresenta una grave crisi sanitaria.

La stimolazione magnetica transcranica ripetitiva (rTMS) può essere una terapia benefica per i pazienti con pDN. Studi controllati simulati [14-19] e meta-analisi [20-23] hanno dimostrato che la stimolazione rTMS ad alta frequenza applicata alla corteccia motoria primaria riduce i sintomi del dolore neuropatico in gruppi eterogenei di pazienti [24]. Il nostro laboratorio ha recentemente dimostrato che rTMS è efficace nell'alleviare gli attacchi elettrici in un individuo con NP dopo SCI [25]. rTMS è efficace anche in pDN. Yang [26] trovò sollievo analgesico un giorno dopo la stimolazione alla rappresentazione della mano della corteccia motoria primaria che persistette per 1 settimana. La rTMS è stata anche associata a miglioramenti significativi nella salute fisica e mentale misurati utilizzando rispettivamente il punteggio della componente fisica SF-36 e il punteggio della componente mentale [26]. Abdelkader [27] ha indicato sollievo dal dolore a 3 settimane dopo rTMS in pazienti con pDN insulino-dipendente e non insulino-dipendente, nonché miglioramenti nella latenza e nella velocità di conduzione nervosa degli arti inferiori. Comparativamente, Onesti [8] ha preso di mira la rappresentazione della gamba nella corteccia motoria primaria. La rTMS ha ridotto il dolore rispetto alla simulazione immediatamente dopo la stimolazione, ma non è persistita a tre settimane [8]. rTMS ha anche prodotto una depressione dei neuroni nocicettivi spinali, come indicato attraverso una diminuzione dell'area del riflesso RIII di flessione nocicettiva [8]. Questa scoperta suggerisce che rTMS aumenta i tassi di attivazione delle cellule nella corteccia motoria e aumenta l'eccitabilità corticospinale e la neuroplasticità. Si pensa che questi cambiamenti modulino le vie discendenti del dolore inibitorio attraverso le reti interneurali spinali producendo ipoeccitabilità dei neuroni nocicettivi spinali [8]. Sebbene i pochi studi sulla pDN dimostrino risultati promettenti, è importante notare che la rTMS è efficace per circa il 50% dei pazienti con dolore neuropatico [24, 28], lasciando molto spazio per ulteriori miglioramenti.

I recenti progressi nella tecnologia rTMS hanno creato l'opportunità di notevoli progressi nella neuroplasticità. Questo nuovo sviluppo chiamato parametro di impulso controllato TMS (cTMS) aumenta l'entità e la longevità della plasticità indotta da rTMS negli esseri umani [29, 30]. Fondamentale rispetto al precedente (es. tradizionale) rTMS è la forma di impulso bifasica utilizzata durante la stimolazione. In cTMS, gli impulsi sono monofasici e modificabili e possono essere erogati a frequenze elevate utilizzate in rTMS [31, 32]. Sebbene non testati nel dolore cronico, i cTMS possiedono il potere di apportare cambiamenti trasformativi nel pDN, producendo potenzialmente miglioramenti maggiori e diffusi nel dolore. L'obiettivo generale della ricerca proposta è valutare gli effetti di un protocollo di stimolazione cTMS di 10 giorni sulle misure di dolore, neuroplasticità e funzione somatosensoriale in individui con pDN.

In che modo si pensa che la cTMS induca la neuroplasticità e riduca il dolore? La corteccia motoria primaria (M1) è direttamente implicata nella modulazione dei segnali del dolore [33] attraverso il controllo inibitorio discendente al talamo [34, 35] e le sue connessioni con le aree di elaborazione del dolore [36] tra cui la corteccia cingolata anteriore somatosensoriale [37] e le cortecce prefrontali [ 38, 39]. Si suggerisce che l'effetto analgesico della rTMS si verifichi ristabilendo sia l'inibizione intracorticale [40], l'inibizione GABAergica [41, 43], sia il controllo inibitorio discendente [34, 35]. cTMS può attivarsi più facilmente e causare cambiamenti nei circuiti che si proiettano in queste aree. In particolare, gli impulsi monofasici erogati con cTMS ripetitivi producono cambiamenti più ampi e più duraturi nell'eccitabilità corticale [29] e maggiori profondità di inibizione rispetto alla tradizionale rTMS bifasica [30]. Gli impulsi monofasici producono anche risposte corticali più affidabili nell'eccitabilità corticale, nell'inibizione intracorticale e GABAergica [44]. È stato suggerito che questi risultati si verifichino come risultato del modello uniforme di attivazione corticale da impulsi monofasici. Gli impulsi monofasici producono una maggiore potenza di campo media globale (GMFP) misurata attraverso l'elettroencefalografia (EEG) rispetto al bifasico [31]. In particolare, gli impulsi bifasici possono attivare popolazioni di neuroni sia eccitatori che inibitori che possono smorzare gli effetti complessivi del protocollo di stimolazione [29]. Presi insieme, cTMS può facilitare una maggiore propensione al cambiamento in questi circuiti e, in ultima analisi, alleviare il dolore quando applicato a individui con NP. Gli obiettivi specifici di questo studio in pDN sono:

1. Indagare gli effetti di un intervento cTMS di 10 giorni sui sintomi del dolore. I ricercatori ipotizzano che cTMS produrrà sollievo analgesico che sarà associato a cambiamenti nella neuroplasticità e nella funzione somatosensoriale rispetto alla finzione. È importante sottolineare che l'effetto del cTMS reale e fittizio sarà esplorato all'interno degli individui.
2. Esplorare la fattibilità dell'intervento cTMS di 10 giorni. Ciò informerà l'utilità degli interventi cTMS nei futuri studi sui trattamenti. Inoltre, il cambiamento percepito dal paziente rispetto all'intervento sarà valutato per migliorare l'esperienza del paziente per studi futuri.
3. Valutare gli effetti dell'intervento cTMS di 10 giorni sulla neurofisiologia e sulla funzione somatosensoriale. Si ipotizza che cTMS produrrà effetti neuromodulatori associati a una maggiore eccitabilità corticale, inibizione GABAergica, neuroplasticità e migliorerà la funzione somatosensoriale rispetto alla simulazione.