Tratamiento para la neuropatía diabética dolorosa

Antecedentes: la neuropatía diabética es una de las complicaciones más comunes de la diabetes y ocurre en aproximadamente el 50 % de los pacientes [1, 2]. De estos individuos, ~20% desarrollará neuropatía diabética dolorosa (pDN) [3] como consecuencia de cambios anormales en el sistema somatosensorial periférico [4]. La pDN se caracteriza por cambios sensoriales que incluyen hiperalgesia, alodinia, parestesia y dolor quemante, punzante y similar a una descarga eléctrica que afecta las extremidades inferiores y superiores [4-6]. La pDN es el resultado de altas concentraciones de glucosa que dañan los nervios periféricos [7], lo que resulta en hiperexcitabilidad de las neuronas nociceptivas en el asta dorsal y sensibilización central [8]. La pDN también está marcada por alteraciones en el sistema nervioso central [6], incluido el sistema modulador descendente [9] y cambios de mala adaptación en las áreas motoras y somatosensoriales [10]. pDN se asocia con disminución de la calidad de vida, ansiedad y depresión [5]. El tratamiento de la pDN actualmente involucra agonistas opioides, antidepresivos y anticonvulsivos; sin embargo, estos medicamentos están asociados con efectos secundarios no deseados [11] y solo logran una reducción del 50% en el dolor con aparición tardía [12]. Es importante destacar que la prevalencia de pDN está aumentando [13] y, dada la eficacia limitada de las intervenciones farmacológicas, pDN representa una importante crisis de atención médica.

La estimulación magnética transcraneal repetitiva (rTMS) puede ser una terapia beneficiosa para los pacientes con pDN. Los estudios controlados simulados [14-19] y los metanálisis [20-23] han demostrado que la estimulación de la EMTr de alta frecuencia aplicada a la corteza motora primaria reduce los síntomas del dolor neuropático en grupos heterogéneos de pacientes [24]. Nuestro laboratorio demostró recientemente que la rTMS es efectiva para aliviar los ataques eléctricos en un individuo con NP después de una LME [25]. rTMS también es eficaz en pDN. Yang [26] encontró alivio analgésico un día después de la estimulación de la representación de la mano de la corteza motora primaria que persistió durante 1 semana. La rTMS también se asoció con mejoras significativas en la salud física y mental medidas mediante la puntuación del componente físico y la puntuación del componente mental del SF-36, respectivamente [26]. Abdelkader [27] indicó alivio del dolor a las 3 semanas después de la rTMS en pacientes con pDN insulinodependientes y no insulinodependientes, así como mejoras en la latencia y velocidad de la conducción nerviosa de las extremidades inferiores. Comparativamente, Onesti [8] se centró en la representación de la pierna en la corteza motora primaria. La rTMS redujo el dolor en comparación con el tratamiento simulado inmediatamente después de la estimulación, pero no persistió a las tres semanas [8]. La rTMS también produjo una depresión de las neuronas nociceptivas espinales como se indica a través de una disminución en el área del reflejo RIII de flexión nociceptiva [8]. Este hallazgo sugiere que la rTMS aumenta las tasas de activación de las células en la corteza motora y aumenta la excitabilidad corticoespinal y la neuroplasticidad. Se cree que estos cambios modulan las vías del dolor inhibidor descendente a través de las redes interneuronales espinales que producen hipoexcitabilidad de las neuronas nociceptivas espinales [8]. Aunque los pocos estudios en pDN son prometedores, es importante tener en cuenta que la rTMS es efectiva para aproximadamente el 50 % de los pacientes con dolor neuropático [24, 28], lo que deja mucho espacio para mejoras adicionales.

Los avances recientes en la tecnología rTMS han creado la oportunidad de avances notables en la neuroplasticidad. Este nuevo desarrollo llamado TMS de parámetro de pulso controlado (cTMS) aumenta la magnitud y la longevidad de la plasticidad inducida por rTMS en humanos [29, 30]. Fundamental para el anterior (es decir, tradicional) rTMS es la forma de pulso bifásico que se utiliza durante la estimulación. En cTMS, los pulsos son monofásicos y modificables, y pueden administrarse a altas velocidades utilizadas en rTMS [31, 32]. Aunque no se probó en el dolor crónico, la cTMS posee el poder de realizar cambios transformadores en la pDN, lo que potencialmente produce mejoras mayores y generalizadas en el dolor. El objetivo general de la investigación propuesta es evaluar los efectos de un protocolo de estimulación cTMS de 10 días sobre las medidas de dolor, neuroplasticidad y función somatosensorial en personas con pDN.

¿Cómo se cree que la EMTc induce la neuroplasticidad y reduce el dolor? La corteza motora primaria (M1) está directamente implicada en la modulación de las señales de dolor [33] a través del control inhibitorio descendente al tálamo [34, 35] y sus conexiones con las áreas de procesamiento del dolor [36] incluyendo la corteza cingulada anterior somatosensorial [37] y las cortezas prefrontales [ 38, 39]. Se sugiere que el efecto analgésico de la EMTr se produce al restablecer tanto la inhibición intracortical [40], la inhibición GABAérgica [41, 43] y el control inhibitorio descendente [34, 35]. cTMS puede activar más fácilmente y causar cambios en los circuitos que se proyectan a estas áreas. Específicamente, los pulsos monofásicos administrados con la EMTc repetitiva producen cambios más grandes y duraderos en la excitabilidad cortical [29] y una mayor profundidad de inhibición en comparación con la EMTr bifásica tradicional [30]. Los pulsos monofásicos también producen respuestas corticales más fiables en la excitabilidad cortical, la inhibición intracortical y GABAérgica [44]. Se ha sugerido que estos hallazgos ocurren como resultado del patrón uniforme de activación cortical de pulsos monofásicos. Los pulsos monofásicos producen una mayor potencia de campo media global (GMFP) medida a través de electroencefalografía (EEG) en comparación con los bifásicos [31]. Específicamente, los pulsos bifásicos pueden activar poblaciones de neuronas excitatorias e inhibidoras que pueden amortiguar los efectos generales del protocolo de estimulación [29]. En conjunto, la EMTc puede facilitar una mayor propensión al cambio en estos circuitos y, en última instancia, el alivio del dolor cuando se aplica a personas con NP. Los objetivos específicos de este estudio en pDN son:

1. Investigar los efectos de una intervención cTMS de 10 días sobre los síntomas del dolor. Los investigadores plantean la hipótesis de que la EMTc producirá un alivio analgésico que se asociará con cambios en la neuroplasticidad y la función somatosensorial en comparación con la simulación. Es importante destacar que el efecto de la EMTc real y simulada se explorará en los individuos.
2. Explorar la viabilidad de la intervención cTMS de 10 días. Esto informará la utilidad de las intervenciones de cTMS en futuros estudios de tratamientos. Además, se evaluará el cambio percibido por el paciente a partir de la intervención para mejorar la experiencia del paciente en estudios futuros.
3. Evaluar los efectos de la intervención de cTMS de 10 días sobre la neurofisiología y la función somatosensorial. Se plantea la hipótesis de que la EMTc producirá efectos neuromoduladores asociados con una mayor excitabilidad cortical, inhibición GABAérgica, neuroplasticidad y mejorará la función somatosensorial en comparación con el tratamiento simulado.