Kivuliaan diabeettisen neuropatian hoito

Tausta: Diabeettinen neuropatia on yksi yleisimmistä diabeteksen komplikaatioista, jota esiintyy noin 50 %:lla potilaista [1, 2]. Näistä henkilöistä noin 20 %:lle kehittyy kivulias diabeettinen neuropatia (pDN) [3] perifeerisen somatosensorisen järjestelmän epänormaalien muutosten seurauksena [4]. pDN:lle on ominaista sensoriset muutokset, mukaan lukien hyperalgesia, allodynia, parestesia sekä polttava, ampuva ja sähköiskun kaltainen kipu, joka vaikuttaa ala- ja yläraajoihin [4-6]. pDN on seurausta korkeista glukoosipitoisuuksista, jotka vaurioittavat ääreishermoja [7], mikä johtaa nosiseptiivisten hermosolujen yliherkkyyteen dorsaalisessa sarvessa ja sentraaliseen herkistymiseen [8]. pDN:lle on myös tunnusomaista muutokset keskushermostossa [6], mukaan lukien laskeva modulaatiojärjestelmä [9] ja somatosensoristen ja motoristen alueiden epäadaptatiiviset muutokset [10]. pDN liittyy heikentyneeseen elämänlaatuun, ahdistukseen ja masennukseen [5]. pDN:n hoidossa käytetään tällä hetkellä opioidiagonistia, masennuslääkkeitä ja kouristuksia estäviä lääkkeitä, mutta näihin lääkkeisiin liittyy ei-toivottuja sivuvaikutuksia [11] ja ne saavuttavat vain 50 %:n vähenemisen kivussa viivästyneen alkamisen jälkeen [12]. Tärkeää on, että pDN:n esiintyvyys kasvaa [13], ja ottaen huomioon farmakologisten interventioiden rajallinen tehokkuus, pDN edustaa suurta terveydenhuollon kriisiä.

Toistuva transkraniaalinen magneettistimulaatio (rTMS) voi olla hyödyllinen hoito pDN-potilaille. Valekontrolloidut tutkimukset [14-19] ja meta-analyysit [20-23] ovat osoittaneet, että primaariseen motoriseen aivokuoreen käytetty korkeataajuinen rTMS-stimulaatio vähentää neuropaattisen kivun oireita heterogeenisissä potilasryhmissä [24]. Laboratoriomme osoitti äskettäin, että rTMS lievittää tehokkaasti sähköiskuja henkilöllä, jolla on NP SCI:n jälkeen [25]. rTMS on tehokas myös pDN:ssä. Yang [26] havaitsi analgeettisen helpotuksen yksi päivä sen jälkeen, kun primaarisen motorisen aivokuoren käden esitystä stimuloitiin, mikä jatkui viikon ajan. rTMS liittyi myös merkittäviin parannuksiin fyysisessä ja henkisessä terveydessä mitattuna käyttämällä SF-36 fyysisten komponenttien ja henkisten komponenttien pistemäärää [26]. Abdelkader [27] osoitti kivun lievitystä 3 viikon kuluttua rTMS:stä potilailla, joilla oli insuliinista riippuvainen ja ei-insuliiniriippuvainen pDN, sekä parannuksia alaraajan hermon johtumislatenssissa ja -nopeudessa. Vertailun vuoksi Onesti [8] kohdistui jalkojen esitykseen ensisijaisessa motorisessa aivokuoressa. rTMS vähensi kipua valehoitoon verrattuna välittömästi stimulaation jälkeen, mutta ei jatkunut kolmeen viikkoon [8]. rTMS aiheutti myös selkärangan nosiseptiivisten hermosolujen lamaantumisen, mikä osoittaa nosiseptiivisen fleksion RIII-refleksin alueen pienenemisen [8]. Tämä havainto viittaa siihen, että rTMS lisää solujen laukaisunopeutta motorisessa aivokuoressa ja lisää kortikospinaalista kiihottumista ja neuroplastisuutta. Näiden muutosten uskotaan moduloivan laskevia inhiboivia kipureittejä selkärangan interneuraalisten verkostojen kautta aiheuttaen selkärangan nosiseptiivisten hermosolujen hypoexcitatiivisuutta [8]. Vaikka muutamat pDN-tutkimukset osoittavat lupaavia, on tärkeää huomata, että rTMS on tehokas noin 50 %:lla neuropaattista kipua sairastavista potilaista [24, 28], mikä jättää paljon parantamisen varaa.

Viimeaikaiset rTMS-tekniikan edistysaskeleet ovat luoneet mahdollisuuden merkittäviin edistysaskeliin neuroplastisuudessa. Tämä uusi kehitys, jota kutsutaan kontrolloiduksi pulssiparametriksi TMS (cTMS), lisää rTMS:n aiheuttaman plastisuuden suuruutta ja kestoa ihmisillä [29, 30]. Perusteellista edelliseen (esim. perinteinen) rTMS on kaksivaiheinen pulssimuoto, jota käytetään stimulaation aikana. cTMS:ssä pulssit ovat yksivaiheisia ja muunnettavissa, ja niitä voidaan toimittaa suurilla nopeuksilla, joita käytetään rTMS:ssä [31, 32]. Vaikka cTMS:ää ei ole testattu kroonisessa kivussa, sillä on kyky tehdä transformatiivisia muutoksia pDN:ssä, mikä saattaa tuottaa suurempia ja laajoja parannuksia kipuun. Ehdotetun tutkimuksen päätavoitteena on arvioida 10 päivän cTMS-stimulaatioprotokollan vaikutuksia kivun, neuroplastisuuden ja somatosensorisen toiminnan mittauksiin yksilöillä, joilla on pDN.

Miten cTMS:n uskotaan aiheuttavan neuroplastisuutta ja vähentävän kipua? Primaarinen motorinen aivokuori (M1) on suoraan osallisena kipusignaalien moduloinnissa [33] talamukseen laskeutuvan estokontrollin kautta [34, 35] ja sen yhteyksien kivun käsittelyalueisiin [36], mukaan lukien somatosensorinen [37] anteriorinen cingulaattikuori ja prefrontaaliset aivokuoret. 38, 39]. rTMS:n analgeettisen vaikutuksen ehdotetaan ilmenevän palauttamalla sekä aivokuorensisäinen esto [40], GABAerginen esto [41, 43] ja laskeva estokontrolli [34, 35]. cTMS voi aktivoitua helpommin ja aiheuttaa muutoksia näille alueille ulottuvissa piireissä. Tarkemmin sanottuna toistuvalla cTMS:llä toimitetut yksivaiheiset pulssit tuottavat suurempia ja pitkäaikaisempia muutoksia aivokuoren kiihtyvyydessä [29] ja suurempia eston syvyyksiä verrattuna perinteiseen kaksivaiheiseen rTMS:ään [30]. Yksivaiheiset pulssit tuottavat myös luotettavampia aivokuoren vasteita aivokuoren kiihtyvyys, intrakortikaalinen ja GABAerginen esto [44]. Näiden löydösten on ehdotettu tapahtuvan yksivaiheisten pulssien johdosta aivokuoren aktivaatiosta. Yksivaiheiset pulssit tuottavat suurempaa globaalia keskimääräistä kenttätehoa (GMFP) mitattuna elektroenkefalografialla (EEG) verrattuna kaksivaiheisiin [31]. Erityisesti kaksivaiheiset pulssit voivat aktivoida sekä eksitatoristen että inhiboivien hermosolujen populaatioita, mikä voi vaimentaa stimulaatioprotokollan kokonaisvaikutuksia [29]. Kaiken kaikkiaan cTMS voi helpottaa suurempaa taipumusta muuttaa näissä piireissä ja lopulta kivunlievitystä käytettäessä NP-potilaille. Tämän pDN-tutkimuksen erityistavoitteet ovat:

1. Tutki 10 päivän cTMS-toimenpiteen vaikutuksia kipuoireisiin. Tutkijat olettavat, että cTMS tuottaa kipua lievittävää helpotusta, joka liittyy muutoksiin neuroplastisuudessa ja somatosensorisessa toiminnassa verrattuna valekäyttöön. Tärkeää on, että todellisen ja näennäisen cTMS:n vaikutusta tutkitaan yksilöiden sisällä.
2. Tutkia 10 päivän cTMS-intervention toteutettavuutta. Tämä kertoo cTMS-interventioiden hyödyllisyydestä tulevissa hoitotutkimuksissa. Lisäksi potilaan havaitsema muutos interventiosta arvioidaan, jotta potilaskokemusta voidaan parantaa tulevia tutkimuksia varten.
3. Arvioida 10 päivän cTMS-intervention vaikutuksia neurofysiologiaan ja somatosensoriseen toimintaan. Oletuksena on, että cTMS tuottaa neuromodulatorisia vaikutuksia, jotka liittyvät lisääntyneeseen aivokuoren kiihtyneisyyteen, GABAergiseen estoon, neuroplastisuuteen ja parantavat somatosensorista toimintaa huijaukseen verrattuna.