持続性心房細動の早期治療のための第一選択の冷凍アブレーション

主な目的は、第一選択治療として北極フロントクライオバルーンを使用して行われる早期肺静脈隔離術（PVI）が、持続性心房細動（AF）患者の心房性不整脈の再発予防において抗不整脈薬（AAD）よりも優れているかどうかを評価することです。

主な二次目標は、一般的および疾患固有の HRQOL アンケートを使用して、健康関連生活の質 (HRQOL) と症状に対する早期侵襲的介入の影響と、一次 AAD 療法と比較した安全性を評価し、また、質調整生存年数を評価することです。 (QALY) スコアと症状の EHRA 分類。

3 番目の目標は、心血管医療の利用に対する早期介入の影響と AF/AT 負担との関係を評価し、AAD と比較した治療負担と費用対効果を評価することです。

研究デザイン: クライオバルーン (Arctic Front AdvanceR、Medtronic) を使用した第一選択の肺静脈隔離術 (PVI) と第一選択の肺静脈隔離術 (PVI) を比較する、多施設共同、前向き 1:1 ランダム化非盲検エンドポイント評価 (PROBE) 対照並行群優越試験抗不整脈薬（AAD）療法。 患者は、クライオバルーンを使用する第一選択の PVI または第一選択の AAD 療法に 1:1 で無作為に割り当てられます。 埋め込み型心臓モニター (ICM) の埋め込み直後、ランイン前の 1:1 ブロックのランダム化。

包含基準を満たし、除外基準を満たさなかった後、割り当てられた治療を開始する前の 2 か月間「慣らし運転」期間中に継続的なリズムモニタリングのために ICM (Reveal Linq™、Medtronic, Inc.、ミネソタ州ミネアポリス) が皮下注射されます。その後3年間の追跡調査中。 AF の検出カットオフは 6 分が使用されます。 患者と医師は ICM の結果を知ることができません。 治療後の 3 か月のブランク期間は分析には含まれません。 ICM によって検出された SAE は、AF の盲検化とは独立して管理されます。 ICM を外植する必要がある場合、患者は定義された代替モニタリングツールを使用して研究を継続する必要があります。

この試験は、スウェーデンの4〜5の大学センター、英国（UK）の1〜2のセンター、ヨーロッパの4〜5の大学センターで実施され、いずれもクライオバルーンAFアブレーションの経験がある。 各センターは少なくとも 20 ～ 30 人の患者を登録し、合計 220 人の患者を登録します。

AAD療法は、通常の臨床診療と同様に、地元の研究者によって処方され、薬局で被験者によって回収されます。 最初の選択肢としてドロネダロンまたはフレカイニドのいずれかを使用して開始する必要があります。 ドロネダロン:- 400 mg を 1 日 2 回、またはフレカイニド:- (50-)100 (-200) mg を 1 日 2 回、または徐放性 (100-)200 mg を 1 日 1 回。 3 か月の「ブランク期間」により、薬剤の滴定と最適化が可能になります。 AF関連の症状または耐えられない副作用によって定義される有効性の欠如に基づいて、最初に選択される2つのAADのうちのもう一方への変更。 その後、他の AAD を順番にテストできます。プロパフェノンとソタロールは、薬剤の変更が 3 か月以内のブランク期間内である限り: プロパフェノン: - 150 mg を 1 日 3 回、300 mg を 1 日 2 回に増やし、必要に応じて最大 300 mg を 1 日 3 回。 ソタロール: - 80 mg を 1 日 2 回、最大 160 mg を 1 日 2 回。 ブランク期間が終了すると、薬剤の変更は臨床エンドポイント、つまり治療の失敗として定義されます。

各追跡調査で延長された補正 QT 間隔 (QTc)、拡張された QRS コンプレックス、および延長された PR 間隔について ECG を分析することにより、催不整脈リスクを監視します。 フレカイニド、プロパフェノン、またはソタロールを処方された患者では、1～3日目にECGモニタリングを行うことが推奨されます。 電気的除細動は、危険がある場合には血栓塞栓症に対する適切な保護を行った上で、できるだけ早く実施する必要があります。

医師らは、経過観察中は患者を同じ治療群に留まるようアドバイスした。 適切な用量での有効性が限られているため、AAD 療法にもかかわらず症状が悪化した場合、患者は希望に応じて、できれば少なくとも 12 か月の AAD 療法後に PVI による AF アブレーションを受けることがあります。

PVI を使用したカテーテル アブレーションは、臨床ルーチンに従う必要があります。 PVI のみは、肺静脈電位を記録するためのアチーブ円形マッピング (ACM) カテーテルを備えた 28 mm クライオバルーンを使用して実行されます。 PV 電位の消失、または PV 電位が視覚化できない場合は最初の 120 秒以内に少なくともマイナス 40 ℃ まで温度を下げることによって、各静脈に 4 分間クライオバルーンを適用します。 すべての肺静脈のアブレーション後、環状マッピング カテーテルを使用して各 PV から記録された PV 入口ブロックで洞調律中の入口ブロックを評価する必要があります。

バイオマーカー s100b、トロポニン T (TnT)、および NT-pro-BNP (脳ナトリウム利尿ペプチド) は、手術当日 (ベースライン) に、心臓にカテーテルを留置する前と手術後に再度検査室で末梢静脈血から取得されます。経中隔カテーテルを抜去した後のアブレーションの適用。 その後、3 つのマーカーすべてが 6 ～ 18 時間後に末梢血から 3 回採取され、NT-pro-BNP は 3、12、24、36 か月の追跡調査時に採取されます。

フォローアップ AF/AT が ECG で記録されている限り、症状が持続または再発する場合は、前回の AF アブレーション処置から早くても 3 か月後に再アブレーションを実行できます。 PVI のみは、入口伝導ブロックを評価するための円形マッピング カテーテルを備えたクライオバルーンを使用して実行されます。 患者には 3 回目の AF アブレーションが提案される場合があります。 症候性の AF 再発にも関わらず患者が再介入を拒否した場合、患者には AAD が提案される場合があり、β 遮断薬のみが処方されない限りアブレーション失敗と定義されます。 反復アブレーション処置ですべての PV が分離された場合、パルスフィールドアブレーションが使用されない限り、後壁分離を除いて他の病変を実行できますが、治療は失敗した PVI として定義されます。

研究期間は 3 年間で、登録期間は 18 か月です。 患者は、アブレーション処置または AAD 治療の開始後 3、6、9、12、18、24、30、および 36 か月後に追跡調査されます。 臨床事象、投薬および有害事象を記録するために、6、9、18、および 30 か月後に看護師による電話訪問が予定されています。 すべてのエンドポイントは、クロスオーバー前の最後の訪問時に評価されます。

臨床イベントとは、心血管疾患または AF/AT に関連するあらゆるイベントです。新たな併存疾患の獲得、出血リスクの増加をもたらす新たな危険因子、電気的除細動、血管造影、バイパス手術などの新たな心臓血管介入などであるが、AEとして定義されていないもの。

すべての「重篤な有害事象」（SAE）は「有害事象フォーム」および「重篤な有害事象フォーム」に記録され、独立した臨床事象委員会に報告されます。 すべての死亡事象は「死亡報告書」に記録されます。全死因死は、非心血管死（突然死を除く不明を含む）または心血管死（心臓（突然死（不整脈、心筋梗塞を含む））と非突然死）のいずれかに分類されます。 ）または血管） 統計分析 安全性 - 無作為化されたすべての患者が安全性分析に含まれます。 安全性分析では、観察された観察のみが使用されます。

修正された治療意図 (mITT) - 治療を受けるランダム化されたすべての患者。 主な分析は、mITT 集団に対して実行されます。

プロトコール当たり（PP） - 重大なプロトコール違反（例えば、不適格、早期中止、コンプライアンス不良）なしで 12 か月の治験治療期間を完了したすべての無作為化患者。 PP 集団はクリーン ファイルで定義されます。

データが欠落しています。欠損データの大きさが小さい場合、たとえば約 5% の場合、主変数はロジスティック回帰の「最悪の場合の代入」を使用して代入されます。 統計分析計画には、主要エンドポイントが大量に欠落している状況に使用される多重代入戦略の概要が含まれます。

二次変数の仮説生成分析では、欠損データの量が制限されている場合、たとえば 5% 未満の場合には、単純化された最終観測アプローチが使用されます。 統計分析計画 (SAP) には、二次エンドポイントが大量に欠落している状況に使用される多重代入戦略の概要が含まれます。

サブグループと探索的分析。探索的分析は、治療とエンドポイントの間の関係を調査したり、AF 再発の予測因子を調査したりするために実行される場合があります。

統計的手法。主要変数である心房性頻脈性不整脈が少なくとも 12 か月あり、最初のブランク期間が 90 日であることは、次の追加の共変量 (ベースライン値) を調整したロジスティック回帰を使用して分析されます: 冠動脈疾患、高血圧、および左心房容積指数。 カプラン・マイヤープロットなどのグラフィック手法を使用して、全研究対象集団における治療効果を視覚化します。「90 日間のブランク期間により、最長 12 か月間頻脈性不整脈が発生しない」。

主な分析母集団は、修正された治療意図母集団、つまり治療を受けたすべての患者が無作為化されたものになります。 治療を受けない無作為化された被験者の数は、多くても一握りであると想定されます。 プロトコルごとの母集団はクリーン ファイル ミーティングで定義され、メイン分析と同じ方法を使用した主変数分析の感度分析に使用されます。

二次変数のセットは多重度について調整されません。 主要母集団の二次変数間のすべての結果は、探索的および仮説生成と見なされます。 各二次エンドポイントの統計的手法については、統計分析計画で詳細に説明します。 すべての連続変数は、平均値、標準偏差 (SD)、最大値および最小値による記述統計を使用して治療グループごとに表示され、さらに中央値、25 パーセンタイルおよび 75 パーセンタイルも適切な場合に表示されます。 治療グループ間の平均差は、95% 信頼区間 (CI) で表示されます。

計算例: 研究のランダム化 1:1: ICM でモニタリングされた持続性 AF 患者を対象とした以前のクライオバルーン AF アブレーション研究に基づいて、90 日間のブランク期間を設けて 12 か月前に心房性頻脈性不整脈から解放された割合は、アブレーション群で 55% に達すると推定された対 30発作性心房細動患者を対象とした一次治療研究における治療群間の心房細動からの解放率の25%の差に基づく、薬物治療群における%。 持続性AF患者においてアブレーション後のAFが40％発生しないという結果は、第一選択試験としては悲観的すぎると判断された。 電気的除細動後の持続性AF患者の薬効を評価する以前の3件のAAD試験では、断続的な記録を使用して、30～42%の範囲でAFが解消されたと報告した。 ICM ではより多くの AF エピソードが検出されると考えられるため、この試験では、AAD 電気的ディオバージョン後の 12 か月時点での AF からの解放率は、より低い範囲、つまり 30 % にあると推定されます。

2 分間の AF 検出カットオフでは、6 分間のカットオフエピソード持続時間と比較して陽性的中率が低くなります。これにより、関連する臨床情報を無視することなく、総エピソード数と偽陽性検出の数が減少し、AF の負担が影響を受けなくなります。 したがって、心房細動エピソードのカットオフとして 6 分を使用するのが合理的であると思われます。これにより、両治療群の AF の自由度は最大 5% 増加しますが、2 つの群における相対的な治療の差には影響を与えないと予想されます。

90% の確率で (つまり、 パワー = 90%)、主要転帰の改善を検出する 5% の有意水準で、対照群の 30% からアブレーション群の 55% まで、合計 156 人の患者が必要です。 薬物治療群では約 10%、アブレーション治療群では 5% という想定のクロスオーバー率を調整すると、合計サンプル サイズは 220 になります。

ウプサラ臨床研究センター (UCR) の生物統計部門が、並べ替えブロックと 1:1 割り当て、センターおよび持続性 AF の種類による層別を使用して、統計解析ソフトウェア (SAS) または R で生成した治療割り当てシーケンス。 ViedocのInteractive Web Response System (IWRS)機能を使用して患者をランダム化しました。