Криоаблация первой линии для раннего лечения персистирующей фибрилляции предсердий

Основная цель состоит в том, чтобы оценить, превосходит ли ранняя изоляция легочных вен (ИВЛ), выполненная с помощью криобаллона «Арктический фронт» в качестве терапии первой линии, по сравнению с антиаритмическими препаратами (ААД) в предотвращении рецидивов предсердных аритмий у пациентов с персистирующей мерцательной аритмией (ФП).

Основная вторичная цель состоит в том, чтобы оценить влияние раннего инвазивного вмешательства на качество жизни, связанное со здоровьем (HRQOL), и симптомы, а также на безопасность по сравнению с первичной терапией AAD, используя общие и специфичные для заболевания опросники HRQOL, а также оценить количество лет жизни с поправкой на качество. (QALYs) и классификация симптомов EHRA.

Третья цель состоит в том, чтобы оценить влияние раннего вмешательства на обращение за медицинской помощью при сердечно-сосудистых заболеваниях и его связь с бременем ФП/ТТ, а также оценить бремя лечения и его экономическую эффективность по сравнению с ААД.

Дизайн исследования: многоцентровое, проспективное рандомизированное открытое слепое исследование 1:1 для оценки конечной точки (PROBE), контролируемое исследование превосходства в параллельных группах, сравнивающее изоляцию легочных вен (ИВЛ) первой линии с использованием криобаллона (Arctic Front AdvanceR, Medtronic) и первую линию антиаритмическая лекарственная (ААД) терапия. Пациенты будут рандомизированы в соотношении 1:1 в группу ИВЛ первой линии с использованием криобаллона или в группу терапии ААД первой линии. Рандомизация блока 1:1 сразу после имплантации имплантируемого кардиомонитора (ICM) перед вводным этапом.

После выполнения критериев включения и отсутствия критериев исключения, ICM (Reveal Linq ™, Medtronic, Inc., Миннеаполис, Миннесота) будет вводиться подкожно для непрерывного мониторинга ритма в течение 2-месячного «вводного» периода до начала назначенного лечения, и затем в течение 3 лет наблюдения. Будет использоваться 6-минутная отсечка обнаружения для ФП. Пациенты и врачи не будут осведомлены о результатах ICM. Трехмесячный слепой период после лечения не будет включен в анализ. SAE, обнаруженные с помощью ICM, будут управляться независимо от ослепления AF. Если ВКМ необходимо эксплантировать, пациенту следует продолжить исследование с использованием альтернативного инструмента мониторинга, как определено.

Испытания будут проводиться в 4-5 университетских центрах в Швеции, в 1-2 центрах в Соединенном Королевстве (Великобритания) и в 4-5 центрах в Европе, все с опытом аблации ФП с помощью криобаллона. Каждый центр будет регистрировать не менее 20-30 пациентов, всего 220 пациентов.

Терапия ААД, назначенная местными исследователями и полученная субъектами в аптеке, как в обычной клинической практике. Их следует начинать либо с дронедарона, либо с флекаинида в качестве первых вариантов. Дронедарон: - 400 мг два раза в день или флекаинид: - (50-) 100 (-200) мг два раза в день или медленное высвобождение (100-) 200 мг один раз в день. Трехмесячный «период ожидания» позволит провести титрование и оптимизацию препарата. Замена на другой из двух первых вариантов ААД в связи с недостаточной эффективностью, обусловленной симптомами, связанными с ФП, или непереносимыми побочными эффектами. После этого по порядку можно протестировать другие AAD; пропафенон и соталол до тех пор, пока изменение препарата происходит в течение 3-месячного слепого периода: Пропафенон: - 150 мг три раза в день, увеличивая до 300 мг два раза в день, при необходимости максимально 300 мг три раза в день. Соталол: от 80 мг два раза в день до 160 мг два раза в день. По окончании слепого периода смена препарата будет определяться как клиническая конечная точка, т. е. неэффективность лечения.

Наблюдение за риском проаритмии путем анализа ЭКГ на наличие удлиненного скорректированного интервала QT (QTc), расширенного комплекса QRS и удлиненного интервала PR при каждом последующем наблюдении. Рекомендуется мониторирование ЭКГ в 1-3-й день у пациентов, которым назначены флекаинид, пропафенон или соталол. Кардиоверсию следует проводить как можно скорее с адекватной защитой от тромбоэмболии, если есть риск.

Врачи рекомендовали держать пациентов в одной и той же группе лечения во время последующего наблюдения. Если симптомы ухудшаются, несмотря на терапию ААД из-за ограниченной эффективности при адекватных дозировках, пациент может, по запросу, пройти аблацию ФП с ПВИ после предпочтительно минимум 12-месячной терапии ААД.

Катетерная абляция при ПВИ должна проводиться в соответствии с клинической практикой. Только PVI будет выполняться с использованием 28-миллиметрового криобаллона с катетером Achieve Circular Mapping (ACM) для регистрации потенциалов легочных вен. Криобаллонная аппликация на 4 минуты в каждую вену, ориентируясь на исчезновение потенциалов ЛВ или снижение температуры не ниже минус 40°С в течение первых 120 секунд, если потенциалы ЛВ не визуализируются. После абляции всех легочных вен входной блок во время синусового ритма должен быть оценен с входным блоком ЛВ, зарегистрированным для каждого ЛВ с использованием циркулярного картирующего катетера.

Биомаркеры s100b, тропонин-Т (TnT) и NT-pro-BNP (мозговой натрийуретический пептид) будут получены из периферической венозной крови в лаборатории в день процедуры (исходный уровень) перед установкой катетеров в сердце и повторно после всех абляции после извлечения транссептального катетера. Затем все три маркера берутся в третий раз из периферической крови через 6-18 часов и NT-pro-BNP через 3, 12, 24, 36 месяцев наблюдения.

Последующие повторные аблации могут быть выполнены не ранее, чем через 3 месяца после предшествующей процедуры аблации ФП, если симптомы сохраняются или повторяются, при условии, что ФП/ПТ подтверждена ЭКГ. Только PVI будет выполняться с использованием криобаллона с круговым картирующим катетером для оценки входного блока проведения. Пациентам может быть предложена третья аблация ФП. Если пациент отказывается от повторного вмешательства, несмотря на симптоматический рецидив ФП, ему может быть предложена ААД, и это будет определено как неудачная аблация, если не будет назначен только бета-блокатор. Если все ЛВ изолируются при повторной процедуре абляции, могут быть выполнены другие поражения, за исключением изоляции задней стенки, если только не используется аблация импульсным полем, но лечение будет определено как неудачная ЛВИ.

Продолжительность обучения составляет 3 года с периодом зачисления 18 месяцев. Пациентов будут наблюдать через три, шесть, девять, 12, 18, 24, 30 и 36 месяцев после процедуры абляции или начала терапии ААД. Визит медсестры по телефону будет запланирован через 6, 9, 18 и 30 месяцев для записи клинических событий, приема лекарств и нежелательных явлений. Все конечные точки будут оцениваться при последнем посещении перед переходом.

Клиническим событием является любое событие, связанное с сердечно-сосудистым заболеванием или ФП/АТ; таких как приобретение нового сопутствующего заболевания, новый фактор риска, приводящий к повышенному риску кровотечения, новое сердечно-сосудистое вмешательство, такое как кардиоверсия, ангиография, шунтирование и т. д., но не определяемое как НЯ.

Все «Серьезные нежелательные явления» (СНЯ) будут задокументированы в «Форме нежелательных явлений» И «Форме серьезных нежелательных явлений» и переданы в независимый Комитет по клиническим явлениям. Все случаи смерти будут задокументированы в «Формах отчетов о смерти». Смерть от всех причин будет классифицироваться как несердечно-сосудистая (включая неизвестную, исключая внезапную смерть) или сердечно-сосудистая смерть (сердечная (внезапная (включая аритмический, инфаркт миокарда)) или не внезапная смерть). ) или сосудистый) Статистический анализ Безопасность — все рандомизированные пациенты будут включены в анализ безопасности. В анализе безопасности используются только наблюдаемые наблюдения.

Модифицированное намерение лечить (mITT) — все рандомизированные пациенты, получающие лечение. Основной анализ будет проводиться на mITT-популяции.

По протоколу (PP) — все рандомизированные пациенты, прошедшие 12-месячный период исследуемого лечения без каких-либо серьезных нарушений протокола (например, неприемлемость, досрочное прекращение участия, несоблюдение режима лечения). Популяция PP будет определена в чистом файле.

Недостающие данные; Первичная переменная будет импутирована с использованием «наихудшего случая» для логистической регрессии, если величина отсутствующих данных невелика, скажем, примерно 5%. План статистического анализа будет включать схему стратегии множественного вменения, которая будет использоваться в ситуации с большим количеством отсутствующих первичных конечных точек.

Гипотеза, генерирующая анализ вторичных переменных, будет использовать упрощенный подход последнего наблюдения в случае, если количество недостающих данных ограничено, скажем, менее 5%. План статистического анализа (SAP) будет включать схему стратегии множественного вменения, которая будет использоваться в ситуации с большим количеством отсутствующих вторичных конечных точек.

Подгруппы и исследовательский анализ; Исследовательский анализ может быть выполнен для изучения взаимосвязи между лечением и конечными точками, а также для прогностических факторов рецидивов ФП.

Статистические методы; Первичная переменная, отсутствие предсердной тахиаритмии в течение не менее 12 месяцев с 90-дневным начальным слепым периодом, будет проанализирована с использованием логистической регрессии с поправкой на следующие дополнительные ковариаты (исходные значения): ишемическая болезнь сердца, гипертензия и индекс объема левого предсердия. Графические методы, такие как графики Каплана-Мейера, будут использоваться для визуализации эффекта лечения во всей исследуемой популяции: «Отсутствие тахиаритмии до 12 месяцев с 90-дневным слепым периодом».

Основной анализируемой популяцией будет модифицированная популяция с намерением лечить: все пролеченные пациенты рандомизированы. Предполагается, что число рандомизированных субъектов, не получающих лечения, составляет не более нескольких человек. Население по протоколу будет определено на собрании по чистке файлов и будет использоваться для анализа чувствительности для анализа первичной переменной с использованием тех же методов, что и для основного анализа.

Набор вторичных переменных не будет корректироваться на множественность. Все результаты среди вторичных переменных в основной популяции рассматриваются как исследовательские и генерирующие гипотезы. Статистические методы для каждой из вторичных конечных точек будут подробно описаны в плане статистического анализа. Все непрерывные переменные будут представлены для группы лечения с использованием описательной статистики в виде среднего значения, стандартного отклонения (SD), максимального и минимального значений, кроме того, при необходимости будут представлены медианы, 25-й и 75-й процентили. Средняя разница между группами лечения будет представлена ​​с 95% доверительными интервалами (ДИ).

Расчет выборки: Рандомизированное исследование 1:1: Доля свободы от предсердной тахиаритмии в течение 12 месяцев с 90-дневным слепым периодом оценивается как достигающая 55% в группе аблации на основе предыдущего исследования криобаллонной аблации ФП у пациентов с персистирующей ФП под наблюдением ИКМ по сравнению с 30 % в группе лекарств, основанной на 25% разнице в отсутствии ФП между группами лечения в исследовании первой линии лечения пациентов с пароксизмальной ФП. 40% свобода от ФП после аблации у пациентов с персистирующей ФП была сочтена слишком пессимистичной для исследования первой линии. В трех предшествующих исследованиях AAD, оценивавших эффективность препаратов у пациентов с персистирующей ФП после кардиоверсии с использованием периодических записей, сообщалось об отсутствии ФП в диапазоне от 30 до 42 %. Признавая, что ICM позволит выявить больше эпизодов ФП, свобода от ФП после кардиоверсии на ААД через 12 месяцев оценивается в более низком диапазоне, т.е. 30%, в этом исследовании.

2-минутный предел обнаружения ФП имеет более низкую положительную прогностическую ценность по сравнению с 6-минутным пределом продолжительности эпизода, что уменьшит общее количество эпизодов и ложноположительное обнаружение без игнорирования соответствующей клинической информации, не влияя на бремя ФП. Поэтому кажется рациональным использовать 6 минут в качестве точки отсечки эпизода ФП, что, как ожидается, увеличит свободу от ФП не более чем на 5% в обеих группах лечения, но не повлияет на относительные различия лечения в 2 группах.

Чтобы иметь 90% шанс (т.е. мощность = 90%) при уровне значимости 5% обнаружения улучшения основного результата с 30% в контрольной группе до 55% в группе аблации, всего требуется 156 пациентов. С поправкой на предполагаемую частоту пересечения примерно 10% в группе лекарств и 5% в группе абляции общий размер выборки составит 220.

Последовательность распределения лечения, сгенерированная в программном обеспечении для статистического анализа (SAS) или R отделом биостатистики в Центре клинических исследований Уппсалы (UCR) с использованием переставленных блоков и распределения 1:1, стратификации по очагу и типу персистирующей ФП. Пациенты рандомизированы с использованием функции Interactive Web Response System (IWRS) в Viedoc.