Erstlinien-Kryoablation zur Frühbehandlung von anhaltendem Vorhofflimmern

Das Hauptziel besteht darin, zu evaluieren, ob eine frühe Pulmonalvenenisolierung (PVI), die mit dem Kryoballon Arctic Front als Erstlinientherapie durchgeführt wird, Antiarrhythmika (AAD) bei der Vorbeugung von Vorhofarrhythmie-Rezidiven bei Patienten mit anhaltendem Vorhofflimmern (AF) überlegen ist.

Das sekundäre Hauptziel besteht darin, die Auswirkungen einer frühen invasiven Intervention auf die gesundheitsbezogene Lebensqualität (HRQOL) und die Symptome sowie auf die Sicherheit im Vergleich zur primären AAD-Therapie zu bewerten. Dabei werden generische und krankheitsspezifische HRQOL-Fragebögen verwendet und auch qualitätsbereinigte Lebensjahre bewertet (QALYs)-Score und EHRA-Klassifizierung der Symptome.

Das dritte Ziel besteht darin, die Auswirkungen einer frühen Intervention auf die Inanspruchnahme kardiovaskulärer Gesundheitsversorgung und ihren Zusammenhang mit der AF/AT-Belastung zu bewerten und die Behandlungsbelastung und Kostenwirksamkeit im Vergleich zu AAD zu bewerten.

Studiendesign: Multizentrische, prospektive 1:1 randomisierte offene Blindstudie zur Evaluierung des Endpunkts (PROBE), kontrollierte Parallelgruppenüberlegenheitsstudie zum Vergleich der Erstlinien-Lungenvenenisolierung (PVI) mit dem Kryoballon (Arctic Front AdvanceR, Medtronic) und der Erstlinientherapie antiarrhythmische Arzneimitteltherapie (AAD). Die Patienten werden 1:1 randomisiert einer Erstlinien-PVI mit dem Kryoballon oder einer Erstlinien-AAD-Therapie zugeteilt. Eine 1:1-Block-Randomisierung unmittelbar nach der Implantation eines implantierbaren Herzmonitors (ICM) vor dem Run-In.

Nach Erfüllung der Einschlusskriterien und ohne Ausschlusskriterien wird ein ICM (Reveal Linq™, Medtronic, Inc., Minneapolis, MN) zur kontinuierlichen Rhythmusüberwachung während einer zweimonatigen „Einlaufzeit“ vor Beginn der zugewiesenen Behandlung subkutan injiziert dann während der 3-jährigen Nachuntersuchung. Es wird eine Erkennungsgrenze von 6 Minuten für AF verwendet. Patienten und Ärzte sind für das ICM-Ergebnis blind. Die dreimonatige Austastzeit nach der Behandlung wird nicht in die Analyse einbezogen. Über ICM erkannte SAEs werden unabhängig von der Verblindung von AF behandelt. Wenn das ICM explantiert werden muss, sollte der Patient die Studie mit einem alternativen Überwachungsinstrument wie definiert fortsetzen.

Der Versuch wird an 4–5 Universitätszentren in Schweden, an 1–2 Zentren im Vereinigten Königreich (UK) und an 4–5 Zentren in Europa durchgeführt, alle mit Erfahrung in der Kryoballon-AF-Ablation. Jedes Zentrum wird mindestens 20 bis 30 Patienten registrieren, also insgesamt 220 Patienten.

AAD-Therapie, die von den örtlichen Prüfärzten verschrieben und von den Probanden wie in der normalen klinischen Praxis in einer Apotheke abgeholt wird. Sie sollten als erste Optionen entweder mit Dronedaron oder Flecainid eingeleitet werden. Dronedaron:- 400 mg zweimal täglich oder Flecainid:- (50-)100 (-200) mg zweimal täglich oder langsam freisetzende (100-)200 mg einmal täglich. Die dreimonatige „Blanking-Periode“ ermöglicht die Titration und Optimierung des Arzneimittels. Ein Wechsel zu der anderen der beiden AADs der ersten Option, basierend auf mangelnder Wirksamkeit, definiert durch Vorhofflimmern-bezogene Symptome oder unerträgliche Nebenwirkungen. Danach können weitere AADs der Reihe nach getestet werden; Propafenon und Sotalol, solange sich die Medikation innerhalb der 3-monatigen Austastfrist ändert: Propafenon: - 150 mg dreimal täglich, ansteigend auf 300 mg zweimal täglich, bei Bedarf maximal 300 mg dreimal täglich. Sotalol: – 80 mg zweimal täglich bis zu 160 mg zweimal täglich. Nach Ablauf der Blanking-Periode wird eine Änderung der Medikation als klinischer Endpunkt, d. h. ein Therapieversagen, definiert.

Überwachung des Proarrhythmierisikos durch Analyse des EKG auf verlängertes korrigiertes QT-Intervall (QTc), erweiterten QRS-Komplex und verlängertes PR-Intervall bei jeder Nachuntersuchung. Bei Patienten, denen Flecainid, Propafenon oder Sotalol verschrieben wurde, wird eine EKG-Überwachung an den Tagen 1–3 empfohlen. Eine Kardioversion sollte so bald wie möglich mit angemessenem Schutz vor Thromboembolien bei Risiko durchgeführt werden.

Die Ärzte empfahlen, die Patienten während der Nachbeobachtung im gleichen Behandlungsarm zu belassen. Wenn sich die Symptome trotz AAD-Therapie aufgrund der begrenzten Wirksamkeit bei angemessenen Dosierungen verschlimmern, kann der Patient auf Wunsch nach einer vorzugsweise mindestens 12-monatigen AAD-Therapie einer Vorhofflimmerablation mit PVI unterzogen werden.

Die Katheterablation mit PVI sollte der klinischen Routine folgen. PVI allein wird unter Verwendung eines 28-mm-Kryoballons mit einem Achieve Circular Mapping (ACM)-Katheter zur Aufzeichnung von Lungenvenenpotentialen durchgeführt. Anwendung eines Kryoballons für 4 Minuten in jeder Vene, gesteuert durch Verschwinden der PV-Potenziale oder durch Senkung der Temperatur auf mindestens minus 40 °C innerhalb der ersten 120 Sekunden, wenn keine PV-Potentiale sichtbar sind. Nach der Ablation aller Lungenvenen sollte der Eintrittsblock während des Sinusrhythmus beurteilt werden, wobei der PV-Eintrittsblock von jedem PV mit einem kreisförmigen Mapping-Katheter dokumentiert wird.

Die Biomarker s100b, Troponin-T (TnT) und NT-pro-BNP (natriuretisches Peptid des Gehirns) werden am Tag des Eingriffs (Baseline) im Labor aus peripherem venösem Blut gewonnen, bevor die Katheter im Herzen platziert werden und noch einmal Ablationsanwendungen nach Entfernung des transseptalen Katheters. Alle drei Marker werden danach ein drittes Mal aus dem peripheren Blut nach 6–18 Stunden und NT-pro-BNP nach 3, 12, 24 und 36 Monaten Nachuntersuchung entnommen.

Nachsorge-Reablationen können frühestens 3 Monate nach der vorherigen AF-Ablation durchgeführt werden, wenn die Symptome bestehen bleiben oder erneut auftreten, vorausgesetzt, dass ein AF/AT im EKG dokumentiert ist. PVI allein wird unter Verwendung eines Kryoballons mit einem kreisförmigen Mapping-Katheter zur Beurteilung der Eingangsleitungsblockade durchgeführt. Den Patienten kann eine dritte AF-Ablation angeboten werden. Lehnt der Patient einen erneuten Eingriff trotz symptomatischem Wiederauftreten des Vorhofflimmerns ab, kann ihm eine AAD angeboten werden. Die Ablation wird als fehlgeschlagen eingestuft, es sei denn, es wird allein ein Betablocker verschrieben. Wenn alle PVs bei einem wiederholten Ablationsverfahren isoliert werden, können andere Läsionen außer der Isolierung der hinteren Wand durchgeführt werden, es sei denn, es wird eine gepulste Feldablation verwendet. Die Behandlung wird jedoch als fehlgeschlagene PVI definiert.

Die Studiendauer beträgt 3 Jahre mit einer Einschreibefrist von 18 Monaten. Die Patienten werden drei, sechs, neun, 12, 18, 24, 30 und 36 Monate nach dem Ablationsverfahren oder Beginn der AAD-Therapie beobachtet. Nach 6, 9, 18 und 30 Monaten ist ein Telefonbesuch der Krankenschwester geplant, um klinische Ereignisse, Medikamente und unerwünschte Ereignisse aufzuzeichnen. Alle Endpunkte werden beim letzten Besuch vor dem Crossover bewertet.

Ein klinisches Ereignis ist jedes Ereignis im Zusammenhang mit einer Herz-Kreislauf-Erkrankung oder AF/AT; B. das Auftreten einer neuen Komorbidität, eines neuen Risikofaktors, der zu einem erhöhten Blutungsrisiko führt, neuer kardiovaskulärer Eingriff wie Kardioversion, Angiographie, Bypass-Operation usw., der jedoch nicht als UE definiert ist.

Alle „schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse“ (SAE) werden auf dem „Formular für unerwünschte Ereignisse“ UND im „Formular für schwerwiegende unerwünschte Ereignisse“ dokumentiert und einem unabhängigen Ausschuss für klinische Ereignisse gemeldet. Alle Todesfälle werden auf „Todesmeldeformularen“ dokumentiert. Todesfälle aller Ursachen werden entweder als nicht-kardiovaskulärer Tod (einschließlich unbekannter, ausgenommen plötzlicher Tod) oder als kardiovaskulärer Tod (kardiologischer (plötzlicher (einschließlich arrhythmischer, Myokardinfarkt)) oder nicht-plötzlicher Tod klassifiziert ) oder vaskulär) Statistische Analyse Sicherheit – Alle randomisierten Patienten werden in die Sicherheitsanalyse einbezogen. In der Sicherheitsanalyse werden nur beobachtete Beobachtungen verwendet.

Modifizierte Behandlungsabsicht (mITT) – Alle randomisierten Patienten, die eine Behandlung erhalten. Die Hauptanalyse wird an der mITT-Population durchgeführt.

Per Protokoll (PP) – Alle randomisierten Patienten, die den Studienbehandlungszeitraum von 12 Monaten ohne schwerwiegende Protokollverstöße (z. B. Nichtzulassung, vorzeitige Abbrüche, schlechte Compliance) abschließen. Die PP-Population wird in einer sauberen Datei definiert.

Fehlende Daten; Die Primärvariable wird mithilfe einer „Worst-Case-Imputation“ für die logistische Regression imputiert, wenn die Größe der fehlenden Daten gering ist, beispielsweise etwa 5 %. Der statistische Analyseplan enthält einen Überblick über die Strategie der multiplen Imputation, die für Situationen mit einer größeren Anzahl fehlender primärer Endpunkte verwendet werden soll.

Die Hypothese, die Analysen von Sekundärvariablen generiert, verwendet einen vereinfachten Ansatz der letzten Beobachtung, falls die Menge der fehlenden Daten begrenzt ist, beispielsweise weniger als 5 %. Der statistische Analyseplan (SAP) enthält einen Überblick über die Mehrfachimputationsstrategie, die für Situationen mit einer größeren Anzahl fehlender sekundärer Endpunkte verwendet werden soll.

Untergruppen und explorative Analysen; Explorative Analysen können durchgeführt werden, um Beziehungen zwischen Behandlungen und Endpunkten zu untersuchen und um prädiktive Faktoren für das Wiederauftreten von Vorhofflimmern zu ermitteln.

Statistische Methoden; Die primäre Variable, Freiheit von atrialen Tachyarrhythmien für mindestens 12 Monate mit einer anfänglichen Blanking-Periode von 90 Tagen, wird mithilfe einer logistischen Regression analysiert, angepasst an die folgenden zusätzlichen Kovariaten (Grundwerte): Koronare Herzkrankheit, Bluthochdruck und Index des linken Vorhofvolumens. Grafische Methoden wie Kaplan-Meier-Diagramme werden verwendet, um den Behandlungseffekt in der gesamten Studienpopulation zu visualisieren: „Freiheit von Tachyarrhythmien bis zu 12 Monaten mit 90-tägiger Austastperiode“.

Die Hauptanalysepopulation wird eine modifizierte Intention-to-Treat-Population sein: alle behandelten Patienten nach dem Zufallsprinzip. Es wird davon ausgegangen, dass die Zahl der randomisierten Probanden, die nicht behandelt werden, höchstens eine Handvoll beträgt. Die Pro-Protokoll-Population wird beim Clean File Meeting definiert und für die Sensitivitätsanalyse für die Analyse der Primärvariablen unter Verwendung derselben Methoden wie für die Hauptanalyse verwendet.

Der Satz sekundärer Variablen wird nicht hinsichtlich der Multiplizität angepasst. Alle Ergebnisse zu sekundären Variablen in der Hauptpopulation werden als explorativ und hypothesengenerierend angesehen. Die statistischen Methoden für jeden der sekundären Endpunkte werden im statistischen Analyseplan ausführlich beschrieben. Alle kontinuierlichen Variablen werden pro Behandlungsgruppe unter Verwendung deskriptiver Statistiken anhand von Mittelwert, Standardabweichung (SD), Maximal- und Minimalwerten dargestellt. Darüber hinaus werden bei Bedarf Mediane sowie das 25. und 75. Perzentil dargestellt. Der mittlere Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen wird mit 95 %-Konfidenzintervallen (CIs) dargestellt.

Beispielberechnung: Studie randomisiert 1:1: Anteil der Freiheit von atrialen Tachyarrhythmien vor 12 Monaten mit 90-tägiger Blanking-Periode wird in der Ablationsgruppe auf schätzungsweise 55 % geschätzt, basierend auf einer früheren Kryoballon-AF-Ablationsstudie bei Patienten mit persistierendem Vorhofflimmern, die durch ICM überwacht wurden, im Vergleich zu 30 % im Arzneimittelarm, basierend auf einem 25-prozentigen Unterschied in der Vorhofflimmerfreiheit zwischen den Behandlungsgruppen in einer Erstlinienbehandlungsstudie an Patienten mit paroxysmalem Vorhofflimmern. Die 40 %ige Freiheit von Vorhofflimmern nach der Ablation bei Patienten mit persistierendem Vorhofflimmern wurde als zu pessimistisch für eine Erstlinienstudie erachtet. Drei frühere AAD-Studien, in denen die Arzneimittelwirksamkeit bei Patienten mit persistierendem Vorhofflimmern nach Kardioversion unter Verwendung intermittierender Aufzeichnungen untersucht wurde, berichteten von einer Vorhofflimmerfreiheit zwischen 30 und 42 %. In Anbetracht der Tatsache, dass ICM mehr Vorhofflimmern-Episoden erkennen würde, wird die Freiheit von Vorhofflimmern nach Kardioversion unter AAD nach 12 Monaten in dieser Studie auf einen niedrigeren Bereich, d. h. 30 %, geschätzt.

Eine AF-Erkennungsgrenze von 2 Minuten hat einen niedrigeren positiven Vorhersagewert als eine Episodendauer von 6 Minuten, wodurch die Anzahl der Gesamtepisoden und falsch-positive Erkennungen verringert werden, ohne dass relevante klinische Informationen vernachlässigt werden und die AF-Belastung unbeeinflusst bleibt. Es erscheint daher sinnvoll, 6 Minuten als Cut-off für Vorhofflimmerepisoden zu verwenden, was voraussichtlich die Vorhofflimmerfreiheit in beiden Behandlungsgruppen höchstens um 5 % erhöhen wird, ohne jedoch die relativen Behandlungsunterschiede in den beiden Gruppen zu beeinträchtigen.

Eine Chance von 90 % zu haben (d. h. Power = 90 %) bei einem Signifikanzniveau von 5 % zur Feststellung einer Verbesserung des primären Ergebnisses von 30 % in der Kontrollgruppe auf 55 % in der Ablationsgruppe werden insgesamt 156 Patienten benötigt. Bereinigt um eine angenommene Cross-Over-Rate von etwa 10 % im Arzneimittelarm und 5 % im Ablationsarm beträgt die Gesamtstichprobengröße 220.

Behandlungszuordnungssequenz, die in Statistical Analysis Software (SAS) oder R von der Biostatistik-Abteilung des Uppsala Clinical Research Center (UCR) unter Verwendung permutierter Blöcke und 1:1-Zuordnung, Stratifizierung nach Zentrum und Art des persistierenden Vorhofflimmerns generiert wurde. Patienten wurden mithilfe der Interactive Web Response System (IWRS)-Funktion in Viedoc randomisiert.