Crioablação de primeira linha para tratamento precoce da fibrilação atrial persistente

O objetivo principal é avaliar se o isolamento precoce das veias pulmonares (IVP) realizado com o criobalão Arctic Front como terapia de primeira linha é superior aos medicamentos antiarrítmicos (AAD) na prevenção de recorrências de arritmia atrial em pacientes com fibrilação atrial (FA) persistente.

O principal objetivo secundário é avaliar o impacto da intervenção invasiva precoce na qualidade de vida relacionada à saúde (QVRS) e sintomas e na segurança em comparação com a terapia primária com AAD, usando questionários de QVRS genéricos e específicos para doenças e também avaliar Anos de Vida Ajustados pela Qualidade (QALYs) e classificação de sintomas EHRA.

O terceiro objetivo é avaliar o impacto de uma intervenção precoce no uso de cuidados de saúde cardiovascular e sua relação com a carga de FA/AT e avaliar a carga de tratamento e custo-efetividade em comparação com AAD.

Desenho do estudo: Multicêntrico, prospectivo 1:1 randomizado aberto cego para avaliação de ponto final (PROBE) controlado de superioridade de grupo paralelo comparando isolamento de veia pulmonar (IVP) de primeira linha usando o criobalão (Arctic Front AdvanceR, Medtronic) e primeira linha terapia com drogas antiarrítmicas (AAD). Os pacientes serão randomizados 1:1 para PVI de primeira linha usando o criobalão ou terapia de primeira linha com AAD. Uma randomização de bloco 1:1 imediatamente após a implantação de um monitor cardíaco implantável (ICM ) antes da execução.

Depois de preencher os critérios de inclusão e nenhum critério de exclusão, um ICM (Reveal Linq™, Medtronic, Inc., Minneapolis, MN) será injetado por via subcutânea para monitoramento contínuo do ritmo durante um período "run-in" de 2 meses antes do início do tratamento alocado, e então durante 3 anos de acompanhamento. Um corte de detecção de 6 minutos para AF será usado. Pacientes e médicos serão cegos para o resultado do ICM. O período de supressão de três meses após o tratamento não será incluído na análise. SAEs detectados via ICM serão gerenciados independentemente da cegueira de AF. Se o ICM tiver que ser explantado, o paciente deve continuar no estudo com uma ferramenta de monitoramento alternativa, conforme definido.

O estudo será realizado em 4-5 centros universitários na Suécia, em 1-2 centros no Reino Unido (Reino Unido) e em 4-5 centros na Europa, todos com experiência em ablação de FA por criobalão. Cada centro registrará pelo menos 20 a 30 pacientes para um total de 220 pacientes.

Terapia com AAD prescrita pelos investigadores locais e coletada pelos sujeitos em uma farmácia como na prática clínica normal. Eles devem ser iniciados com dronedarona ou flecainida como primeiras opções. Dronedarona:- 400 mg duas vezes ao dia ou Flecainida:- (50-)100 (-200) mg duas vezes ao dia ou liberação lenta (100-)200 mg uma vez ao dia. O "período em branco" de 3 meses permitirá a titulação e otimização do medicamento. Uma mudança para a outra das duas primeiras opções de AADs guiada pela falta de eficácia definida por sintomas relacionados à FA ou efeitos colaterais intoleráveis. A partir daí, outros AADs podem ser testados em ordem; propafenona e sotalol desde que a mudança de medicação esteja dentro do período de 3 meses em branco: Propafenona:- 150 mg três vezes ao dia aumentando para 300 mg duas vezes ao dia, se necessário máximo 300 mg três vezes ao dia. Sotalol:- 80 mg duas vezes ao dia até 160 mg duas vezes ao dia. Terminado o período de supressão, uma mudança na medicação será definida como desfecho clínico, ou seja, falha no tratamento.

Vigilância do risco de pró-arritmia analisando o ECG para intervalo QT corrigido prolongado (QTc), complexo QRS alargado e intervalo PR prolongado em cada acompanhamento. Monitoramento de ECG nos dias 1-3 em pacientes prescritos com flecainida, propafenona ou sotalol é recomendado. A cardioversão deve ser realizada o mais rápido possível com proteção adequada contra tromboembolismo se houver risco.

Os médicos aconselharam a manter os pacientes no mesmo braço de tratamento durante o acompanhamento. Se os sintomas piorarem apesar da terapia com AAD devido à eficácia limitada em dosagens adequadas, o paciente pode, se solicitado, submeter-se à ablação de FA com PVI após preferencialmente um mínimo de 12 meses de terapia com AAD.

A ablação por cateter com PVI deve seguir a rotina clínica. O PVI sozinho será realizado usando um criobalão de 28 mm com um cateter Achieve circular mapping (ACM) para registro dos potenciais das veias pulmonares. Aplicação de criobalão por 4 minutos em cada veia guiada pelo desaparecimento dos potenciais PV ou pela redução da temperatura para pelo menos 40 graus negativos nos primeiros 120 segundos se nenhum potencial PV puder ser visualizado. Após a ablação de todas as veias pulmonares, o bloqueio de entrada durante o ritmo sinusal deve ser avaliado com bloqueio de entrada VP documentado de cada VP usando um cateter de mapeamento circular.

Os biomarcadores s100b, troponina-T (TnT) e NT-pro-BNP (peptídeo natriurético cerebral) serão obtidos do sangue venoso periférico em laboratório no dia do procedimento (linha de base) antes de colocar os cateteres no coração e novamente após tudo aplicações de ablação após a retirada do cateter transeptal. Todos os três marcadores são posteriormente amostrados uma terceira vez do sangue periférico após 6-18 horas, e NT-pro-BNP em 3, 12, 24, 36 meses de acompanhamento.

Reablação de acompanhamento pode ser realizada no mínimo 3 meses após o procedimento de ablação de FA anterior se os sintomas persistirem ou recorrerem, desde que um ECG de FA/AT seja documentado. A PVI isolada será realizada com criobalão com cateter de mapeamento circular para avaliação do bloqueio de condução de entrada. Pode ser oferecida aos pacientes uma 3ª ablação de FA. Se o paciente recusar uma intervenção repetida, apesar da recorrência sintomática da FA, pode ser oferecido ao paciente AAD e será definido como falha na ablação, a menos que um agente betabloqueador sozinho seja prescrito. Se todas as PVs forem isoladas em um procedimento de ablação repetida, outras lesões podem ser realizadas, exceto para isolamento da parede posterior, a menos que seja usada ablação por campo pulsado, mas o tratamento será definido como falha de PVI.

A duração do estudo é de 3 anos, com período de inscrição de 18 meses. Os pacientes serão acompanhados aos três, seis, nove, 12, 18, 24, 30 e 36 meses após o procedimento de ablação ou início da terapia com AAD. Uma visita telefônica da enfermeira será agendada aos 6, 9, 18 e 30 meses para registro de eventos clínicos, medicação e eventos adversos. Todos os endpoints serão avaliados na última visita antes do cruzamento.

Um evento clínico é qualquer evento relacionado a uma doença cardiovascular ou FA/AT; como aquisição de uma nova comorbidade, novo fator de risco que resulta em maior risco de sangramento, nova intervenção cardiovascular, como cardioversão, angiografia, cirurgia de revascularização, etc., mas que não é definida como EA.

Todos os "Eventos Adversos Graves" (SAE) serão documentados no "Formulário de Eventos Adversos" E "Formulário de Eventos Adversos Graves" e relatados a um Comitê de Eventos Clínicos independente. Todos os eventos de morte serão documentados em "Formulários de relatório de óbito". A morte por todas as causas será classificada como Não cardiovascular (incluindo desconhecida, excluindo morte súbita ou morte cardiovascular (cardíaca (súbita (incluindo infarto do miocárdio e arrítmico) vs não súbita ) ou Vascular) Análise estatística Segurança - Todos os pacientes randomizados serão incluídos na análise de segurança. Apenas observações observadas são usadas na análise de segurança.

Intenção de tratamento modificada (mITT) - Todos os pacientes randomizados que recebem tratamento. A análise principal será realizada na população mITT.

Por protocolo (PP) - Todos os pacientes randomizados que concluíram o período de tratamento do estudo de 12 meses sem qualquer violação importante do protocolo (por exemplo, inelegibilidade, retiradas precoces, baixa adesão). A população de PP será definida no arquivo limpo.

Dados ausentes; A variável Primária será imputada usando uma "imputação de pior caso" para a Regressão Logística se a magnitude dos dados ausentes for pequena, digamos, aproximadamente 5%. O Plano de Análise Estatística incluirá um esboço para a estratégia de imputação múltipla a ser usada para a situação com uma quantidade maior de endpoints primários ausentes.

A hipótese que gera análises de Variáveis ​​Secundárias usará uma abordagem simplista de Última Observação caso a quantidade de dados ausentes seja limitada, digamos, a menos de 5%. O Plano de Análise Estatística (SAP) incluirá um esboço para a estratégia de imputação múltipla a ser usada para a situação com uma quantidade maior de endpoints secundários ausentes.

Subgrupos e análises exploratórias; Análises exploratórias podem ser realizadas para investigar as relações entre tratamentos e desfechos e para fatores preditivos para recorrências de FA.

Métodos estatísticos; A variável Primária, ausência de taquiarritmia atrial por pelo menos 12 meses com período de supressão inicial de 90 dias, será analisada por meio de uma Regressão Logística ajustada para as seguintes covariáveis ​​adicionais (valores basais): Doença arterial coronariana, Hipertensão e índice de volume atrial esquerdo. Métodos gráficos como gráficos de Kaplan-Meier serão usados ​​para visualizar o efeito do tratamento na população total do estudo: "Liberdade de taquiarritmia até 12 meses com período de supressão de 90 dias".

A população de análise principal será uma população de intenção de tratar modificada: todos os pacientes tratados como randomizados. Presume-se que o número de indivíduos randomizados que não são tratados seja no máximo um punhado. A população Por Protocolo será definida na Reunião de Arquivo Limpo e será usada para análise de sensibilidade para a análise da variável primária usando os mesmos métodos da análise principal.

O conjunto de variáveis ​​secundárias não será ajustado para multiplicidade. Todas as descobertas entre as variáveis ​​secundárias na população principal são vistas como exploratórias e geradoras de hipóteses. Os Métodos estatísticos para cada um dos Parâmetros Secundários serão descritos em detalhes no Plano de Análise Estatística. Todas as variáveis ​​contínuas serão apresentadas por grupo de tratamento usando estatísticas descritivas por média, desvio padrão (SD), valores máximos e mínimos, além de medianas, 25º e 75º percentis serão apresentados quando apropriado. A diferença média entre os grupos de tratamento será apresentada com Intervalos de Confiança (ICs) de 95%.

Cálculo da amostra: Estudo randomizado 1:1: Proporção de ausência de taquiarritmia atrial antes de 12 meses com período de supressão de 90 dias estimado para atingir 55% no grupo Ablação com base em estudo anterior de ablação de FA por criobalão de pacientes com FA persistente monitorados por ICM versus 30 % no braço da droga, com base na diferença de 25% na ausência de FA entre os grupos de tratamento em um estudo de tratamento de primeira linha de pacientes com FA paroxística. A liberdade de 40% da pós-ablação de FA em pacientes com FA persistente foi considerada muito pessimista para um ensaio de primeira linha. Três ensaios anteriores de AAD avaliando a eficácia do medicamento em pacientes com FA persistente pós-cardioversão, usando registros intermitentes, relataram ausência de FA variando entre 30 e 42%. Reconhecendo que o ICM detectaria mais episódios de FA, a ausência de FA pós-cardioversão em AAD aos 12 meses é, portanto, estimada na faixa inferior, ou seja, 30%, neste estudo.

Um corte de detecção de FA de 2 minutos tem um valor preditivo positivo mais baixo em comparação com uma duração de episódio de corte de 6 minutos, o que diminuirá o número total de episódios e a detecção de falsos positivos sem negligenciar informações clínicas relevantes, mantendo a carga de FA inalterada. Portanto, parece racional usar 6 minutos como ponto de corte do episódio de FA, que é previsto para aumentar no máximo a ausência de FA em 5% em ambos os grupos de tratamento, mas sem afetar as diferenças relativas de tratamento nos 2 grupos.

Para ter uma chance de 90% (ou seja, poder = 90%) no nível de significância de 5% para detectar uma melhora no resultado primário de 30% no grupo de controle para 55% no grupo de ablação, um total de 156 pacientes são necessários. Ajustando para uma taxa de cruzamento assumida de aproximadamente 10% no braço de drogas e 5% no braço de ablação, o tamanho total da amostra será de 220.

Sequência de alocação do tratamento gerada no Statistical Analysis Software (SAS) ou R pela seção de Bioestatística do Uppsala Clinical Research Center (UCR) usando blocos permutados e alocação 1:1, estratificação por centro e tipo de FA persistente. Pacientes randomizados usando a função Interactive Web Response System (IWRS) no Viedoc.