Första linjens kryoablation för tidig behandling av ihållande förmaksflimmer

Det primära målet är att utvärdera om tidig lungvenisolering (PVI) utförd med Arctic Front-kryoballongen som förstahandsbehandling är överlägsen antiarytmiska läkemedel (AAD) för att förhindra återfall av förmaksarytmi hos patienter med ihållande förmaksflimmer (AF).

Det primära sekundära målet är att utvärdera effekten av tidig invasiv intervention på hälsorelaterad livskvalitet (HRQOL) och symtom, och på säkerheten i jämförelse med primär AAD-terapi, genom att använda generiska och sjukdomsspecifika HRQOL-enkäter och även bedöma kvalitetsjusterade levnadsår (QALYs) poäng och EHRA klassificering av symtom.

Det tredje målet är att bedöma effekten av ett tidigt ingripande på användningen av hjärt- och kärlvård och dess relation till AF/AT-börda och att bedöma behandlingsbörda och kostnadseffektivitet jämfört med AAD.

Studiedesign: Multicenter, prospektiv 1:1 randomiserad öppen blindad för utvärdering av ändpunktskontrollerad parallellgruppsöverlägsenhetsförsök som jämför första linjens pulmonell venisolering (PVI) med hjälp av kryoballongen (Arctic Front AdvanceR, Medtronic) och första linjen antiarytmisk läkemedelsbehandling (AAD). Patienterna kommer att randomiseras 1:1 till första linjens PVI med hjälp av kryoballongen eller till första linjens AAD-behandling. En 1:1 blockrandomisering omedelbart efter implantation av en implanterbar hjärtmonitor (ICM ) före inkörning.

Efter att ha uppfyllt inklusionskriterier och inga uteslutningskriterier, kommer en ICM (Reveal Linq™, Medtronic, Inc., Minneapolis, MN) att injiceras subkutant för kontinuerlig rytmövervakning under en 2 månaders "inkörningsperiod" innan tilldelad behandling påbörjas, och sedan under 3 års uppföljning. En 6 minuters detektionsgräns för AF kommer att användas. Patienter och läkare kommer att bli blinda för ICM-resultatet. Tre månaders blankingperiod efter behandling kommer inte att inkluderas i analysen. SAE som upptäcks via ICM kommer att hanteras oberoende av blindningen av AF. Om ICM måste explanteras bör patienten fortsätta i studien med alternativt övervakningsverktyg enligt definitionen.

Försöket kommer att utföras vid 4-5 universitetscentra i Sverige, vid 1-2 centra i Storbritannien (UK) och vid 4-5 centra i Europa, alla med erfarenhet av Cryoballoon AF-ablation. Varje center kommer att registrera minst 20 -30 patienter för totalt 220 patienter.

AAD-terapi ordinerad av de lokala utredarna och insamlad av försökspersonerna på ett apotek som i normal klinisk praxis. De bör initieras med antingen dronedaron eller flekainid som första alternativ. Dronedaron:- 400 mg två gånger dagligen eller Flekainid:- (50-)100 (-200) mg två gånger dagligen eller långsam frisättning (100-)200 mg en gång dagligen. Den 3-månaders "blankningsperioden" kommer att möjliggöra läkemedelstitrering och optimering. En förändring till den andra av de två första alternativen AAD styrs av bristande effekt definierad av AF-relaterade symtom eller oacceptabla biverkningar. Därefter kan andra AAD testas i ordning; propafenon och sotalol så länge som medicinförändringen är inom 3 månaders blankingperiod: Propafenon:- 150 mg tre gånger dagligen ökande till 300 mg två gånger dagligen, vid behov max 300 mg tre gånger dagligen. Sotalol:- 80 mg två gånger dagligen upp till 160 mg två gånger dagligen. När blankingperioden har avslutats, kommer en förändring i medicinering att definieras som klinisk endpoint, d.v.s. behandlingsmisslyckande.

Övervakning av proarytmierisk genom att analysera EKG för förlängt korrigerat QT-intervall (QTc), utökat QRS-komplex och förlängt PR-intervall vid varje uppföljning. EKG-övervakning dag 1-3 hos patienter som ordinerats flekainid, propafenon eller sotalol rekommenderas. Elkonvertering bör utföras så snart som möjligt med adekvat skydd mot tromboembolism vid risk.

Läkare rekommenderades att hålla patienterna i samma behandlingsarm under uppföljningen. Om symtomen förvärras trots AAD-behandling på grund av begränsad effekt vid adekvata doser, kan patienten, om så begärs, genomgå AF-ablation med PVI efter helst minst 12 månaders AAD-behandling.

Kateterablation med PVI bör följa klinisk rutin. Enbart PVI kommer att utföras med en 28 mm kryoballong med en Achieve circular mapping (ACM) kateter för registrering av lungvenpotentialer. Kryoballongapplicering i 4 minuter i varje ven styrd av försvinnande av PV-potentialer eller genom sänkning av temperaturen till minst minus 40 C grader inom de första 120 sekunderna om inga PV-potentialer kan visualiseras. Efter ablation av alla lungvener bör ingångsblockering under sinusrytm bedömas med PV-ingångsblock dokumenterat från varje PV med hjälp av en cirkulär kartläggningskateter.

Biomarkörer s100b, troponin-T (TnT) och NT-pro-BNP (brain natriuretic peptide) kommer att erhållas från perifert venöst blod i labbet på ingreppsdagen (baslinje) innan katetrarna placeras i hjärtat och trots allt igen ablationsapplikationer efter att den transseptala katetern har dragits tillbaka. Alla tre markörerna provtas därefter en tredje gång från perifert blod efter 6-18 timmar, och NT-pro-BNP vid 3, 12, 24, 36 månaders uppföljning.

Uppföljning Re-ablationer kan utföras tidigast 3 månader efter den tidigare AF-ablationsproceduren om symtomen kvarstår eller återkommer förutsatt att en AF/AT är EKG-dokumenterad. Enbart PVI kommer att utföras med en kryoballong med en cirkulär kartläggningskateter för att bedöma ingångsledningsblocket. Patienter kan erbjudas en 3:e AF-ablation. Om patienten avböjer en upprepad intervention trots symtomatiskt återkommande AF, kan patienten erbjudas AAD, och kommer att definieras som misslyckad ablation om inte enbart ett betablockerare ordineras. Om alla PV isoleras vid en upprepad ablationsprocedur, kan andra lesioner utföras förutom isolering av bakvägg om inte pulserad fältablation används, men behandlingen kommer att definieras som misslyckad PVI.

Studietiden är 3 år med 18 månaders inskrivningstid. Patienterna kommer att följas tre, sex, nio, 12, 18, 24, 30 och 36 månader efter ablationsproceduren eller start av AAD-behandling. Ett telefonbesök till sjuksköterskan kommer att planeras vid 6, 9, 18 och 30 månader för registrering av kliniska händelser, medicinering och biverkningar. Alla endpoints kommer att utvärderas vid sista besöket före cross-over.

En klinisk händelse är varje händelse relaterad till en kardiovaskulär sjukdom eller AF/AT; såsom förvärv av en ny komorbiditet, ny riskfaktor som resulterar i ökad blödningsrisk, nya kardiovaskulära ingrepp såsom elkonvertering, angiografi, bypassoperation etc men som inte definieras som en AE.

Alla "allvarliga biverkningar" (SAE) kommer att dokumenteras på "formuläret för biverkningar" OCH "formuläret för allvarliga biverkningar" och rapporteras till en oberoende kommitté för kliniska händelser. Alla dödsfallshändelser kommer att dokumenteras på "Dödsrapportformulär". Död av alla orsaker kommer att klassificeras som antingen icke-kardiovaskulär (inklusive okänd, exklusive plötslig död eller kardiovaskulär död (hjärt- (plötslig (inklusive arytmi, hjärtinfarkt)) vs icke-plötslig död ) eller Vaskulär) Statistisk analys Säkerhet - Alla randomiserade patienter kommer att inkluderas i säkerhetsanalysen. Endast observerade observationer används i säkerhetsanalysen.

Modified Intention to treat (mITT) - Alla randomiserade patienter som får behandling. Huvudanalysen kommer att utföras på mITT-populationen.

Per protokoll (PP) - Alla randomiserade patienter som slutför studiens behandlingsperiod på 12 månader utan någon större överträdelse av protokollet (till exempel olämplighet, tidiga utsättningar, dålig följsamhet). PP-populationen kommer att definieras vid ren fil.

Saknar data; Den primära variabeln kommer att tillräknas med hjälp av en "worst case imputation" för den logistiska regressionen om storleken på den saknade data är liten, säg cirka 5 %. Den statistiska analysplanen kommer att innehålla en skiss för strategin för multipel imputering som ska användas för situationen med en större mängd saknade primära endpoints.

De hypotesgenererande analyserna av sekundära variabler kommer att använda ett förenklat tillvägagångssätt för sista observation om mängden saknade data är begränsad, säg mindre än 5 %. Den statistiska analysplanen (SAP) kommer att innehålla en skiss för strategin för multipel imputering som ska användas för situationer med en större mängd saknade sekundära endpoints.

Undergrupper och explorativa analyser; Explorativa analyser kan utföras för att undersöka samband mellan behandlingar och effektmått, och för prediktiva faktorer för AF-recidiv.

Statistiska metoder; Den primära variabeln, frihet från atriell takyarytmi minst 12 månader med 90 dagars initial blankingperiod, kommer att analyseras med en logistisk regression justerad för följande ytterligare kovariater (baslinjevärden): kranskärlssjukdom, hypertoni och vänster förmaksvolymindex. Grafiska metoder som Kaplan-Meier-plottar kommer att användas för att visualisera behandlingseffekten i hela studiepopulationen: "Frihet av takyarytmi upp till 12 månader med 90-dagars blankningsperiod".

Den huvudsakliga analyspopulationen kommer att vara en modifierad Intention to Treat-population: alla behandlade patienter som randomiserade. Antalet randomiserade försökspersoner som inte behandlas antas vara högst en handfull. Populationen per protokoll kommer att definieras vid Clean File Meeting och kommer att användas för känslighetsanalys för analys av den primära variabeln med samma metoder som för huvudanalysen.

Uppsättningen av sekundära variabler kommer inte att justeras för multiplicitet. Alla fynd bland sekundära variabler i huvudpopulationen ses som utforskande och hypotesgenererande. De statistiska metoderna för var och en av de sekundära ändpunkterna kommer att beskrivas i detalj i den statistiska analysplanen. Alla kontinuerliga variabler kommer att presenteras per behandlingsgrupp med hjälp av beskrivande statistik med medelvärde, standardavvikelse (SD), max- och minvärden, dessutom kommer medianerna, 25:e och 75:e percentilerna att presenteras när så är lämpligt. Den genomsnittliga skillnaden mellan behandlingsgrupperna kommer att presenteras med 95 % konfidensintervall (CI).

Provberäkning: Studie randomiserad 1:1: Andel frihet från atriell takyarytmi före 12 månader med 90-dagars blankingperiod beräknad att nå 55 % i ablationsgruppen baserat på tidigare cryoballoon AF-ablationsstudie av ihållande AF-patienter övervakade av ICM kontra 30 % i läkemedelsarm, baserat på 25 % skillnad i frihet från AF mellan behandlingsgrupper i en första linjens behandlingsstudie av paroxysmal AF-patienter. 40 % frihet från AF-postablation hos patienter med persisterande AF bedömdes som för pessimistisk för ett förstahandsförsök. Tre tidigare AAD-studier som utvärderade läkemedelseffekt hos patienter med ihållande AF efter elkonvertering, med användning av intermittenta inspelningar, rapporterade frihet från AF på mellan 30 och 42 %. Med tanke på att ICM skulle upptäcka fler AF-episoder, uppskattas därför friheten från AF efter elkonvertering på AAD vid 12 månader vara i det lägre intervallet, dvs. 30 %, i detta försök.

En 2-minuters AF-detektionsgräns har ett lägre positivt prediktivt värde jämfört med en 6-minuters cut-off-episodvaraktighet, vilket kommer att minska antalet totala episoder och falska positiva detektioner utan att försumma relevant klinisk information, vilket håller AF-bördan opåverkad. Det verkar därför rationellt att använda 6 minuter som AF-episod cut-off, vilket förväntas som mest öka friheten från AF med 5 % i båda behandlingsgrupperna men utan att påverka de relativa behandlingsskillnaderna i de 2 grupperna.

Att ha 90 % chans (dvs. effekt=90 %) vid 5 % signifikansnivå för att upptäcka en förbättring av det primära resultatet från 30 % i kontrollgruppen till 55 % i ablationsgruppen behövs totalt 156 patienter. Justeras för en antagen korsningsfrekvens på cirka 10 % i läkemedelsarmen och 5 % i ablationsarmen blir den totala provstorleken 220.

Behandlingstilldelningssekvens genererad i Statistical Analysis Software (SAS) eller R av Biostatistiksektionen vid Uppsala Clinical Research Center (UCR) med hjälp av permuterade block och 1:1-allokering, stratifiering efter centrum och typ av persistent AF. Patienter randomiserade med funktionen Interactive Web Response System (IWRS) i Viedoc.