Cryoablation de première ligne pour le traitement précoce de la fibrillation auriculaire persistante

L'objectif principal est d'évaluer si l'isolement précoce de la veine pulmonaire (IVP) effectué avec le cryoballon Arctic Front en tant que traitement de première ligne est supérieur aux médicaments antiarythmiques (AAD) pour prévenir les récidives d'arythmie auriculaire chez les patients atteints de fibrillation auriculaire persistante (FA).

L'objectif secondaire principal est d'évaluer l'impact d'une intervention invasive précoce sur la qualité de vie liée à la santé (HRQOL) et les symptômes, et sur la sécurité par rapport au traitement primaire de la DAA, en utilisant des questionnaires HRQOL génériques et spécifiques à la maladie et également d'évaluer les années de vie ajustées sur la qualité. (QALYs) et classification EHRA des symptômes.

Le troisième objectif est d'évaluer l'impact d'une intervention précoce sur l'utilisation des soins de santé cardiovasculaire et sa relation avec le fardeau de la FA/TA et d'évaluer le fardeau et le rapport coût-efficacité du traitement par rapport à la DAA.

Conception de l'étude : essai multicentrique, prospectif, randomisé, ouvert, en aveugle pour l'évaluation du critère d'évaluation (PROBE), essai de supériorité en groupes parallèles comparant l'isolation de la veine pulmonaire (IVP) de première ligne à l'aide du cryoballon (Arctic Front AdvanceR, Medtronic) et la première ligne traitement anti-arythmique (AAD). Les patients seront randomisés 1: 1 pour recevoir un IVP de première intention en utilisant le cryoballon ou un traitement AAD de première intention. Une randomisation en bloc 1:1 immédiatement après l'implantation d'un moniteur cardiaque implantable (ICM) avant le rodage.

Après avoir rempli les critères d'inclusion et aucun critère d'exclusion, un ICM (Reveal Linq ™, Medtronic, Inc., Minneapolis, MN) sera injecté par voie sous-cutanée pour une surveillance continue du rythme pendant une période de " rodage " de 2 mois avant le début du traitement attribué, et puis pendant 3 ans de suivi. Une coupure de détection de 6 minutes pour AF sera utilisée. Les patients et les médecins ne seront pas informés du résultat de l'ICM. La période de blanking de trois mois après le traitement ne sera pas incluse dans l'analyse. Les SAE détectés via l'ICM seront gérés indépendamment de l'aveuglement de la FA. Si l'ICM doit être explanté, le patient doit poursuivre l'étude avec un autre outil de surveillance tel que défini.

L'essai sera réalisé dans 4 à 5 centres universitaires en Suède, dans 1 à 2 centres au Royaume-Uni (Royaume-Uni) et dans 4 à 5 centres en Europe, tous expérimentés dans l'ablation de la FA par cryoballon. Chaque centre enregistrera au moins 20 à 30 patients pour un total de 220 patients.

Thérapie AAD prescrite par les enquêteurs locaux et récupérée par les sujets dans une pharmacie comme dans la pratique clinique normale. Ils doivent être initiés avec la dronédarone ou la flécaïnide comme premières options. Dronédarone :- 400 mg deux fois par jour ou Flécaïnide :- (50-)100 (-200) mg deux fois par jour ou à libération lente (100-)200 mg une fois par jour. La "période de blanking" de 3 mois permettra le titrage et l'optimisation du médicament. Un changement à l'autre des deux premiers AADs d'option guidé par le manque d'efficacité défini par des symptômes liés à la FA ou des effets secondaires intolérables. Par la suite, d'autres AAD peuvent être testés dans l'ordre ; propafénone et sotalol tant que le changement de médicament se fait dans la période de blanking de 3 mois : Propafénone :- 150 mg trois fois par jour augmentant à 300 mg deux fois par jour, si nécessaire max 300 mg trois fois par jour. Sotalol :- 80 mg deux fois par jour jusqu'à 160 mg deux fois par jour. Une fois la période de blanking terminée, un changement de médication sera défini comme point final clinique, c'est-à-dire un échec du traitement.

Surveillance du risque de proarythmie en analysant l'ECG pour un intervalle QT corrigé prolongé (QTc), un complexe QRS élargi et un intervalle PR prolongé à chaque suivi. Une surveillance ECG aux jours 1 à 3 chez les patients auxquels on a prescrit du flécaïnide, de la propafénone ou du sotalol est recommandée. La cardioversion doit être effectuée dès que possible avec une protection adéquate contre la thromboembolie en cas de risque.

Les médecins ont conseillé de garder les patients dans le même bras de traitement pendant le suivi. Si les symptômes s'aggravent malgré le traitement AAD en raison d'une efficacité limitée à des doses adéquates, le patient peut, sur demande, subir une ablation de la FA avec PVI après de préférence un minimum de 12 mois de traitement AAD.

L'ablation par cathéter avec PVI doit suivre la routine clinique. La PVI seule sera réalisée à l'aide d'un cryoballon de 28 mm avec un cathéter de cartographie circulaire Achieve (ACM) pour l'enregistrement des potentiels veineux pulmonaires. Application de cryoballon pendant 4 minutes dans chaque veine guidée par la disparition des potentiels PV ou par la réduction de la température à au moins moins 40 degrés Celsius dans les 120 premières secondes si aucun potentiel PV ne peut être visualisé. Après ablation de toutes les veines pulmonaires, le bloc d'entrée pendant le rythme sinusal doit être évalué avec un bloc d'entrée PV documenté à partir de chaque PV à l'aide d'un cathéter de cartographie circulaire.

Les biomarqueurs s100b, troponine-T (TnT) et NT-pro-BNP (peptide natriurétique cérébral) seront obtenus à partir de sang veineux périphérique en laboratoire le jour de l'intervention (baseline) avant de placer les cathéters dans le cœur et de nouveau après tout les applications d'ablation après le retrait du cathéter transseptal. Les trois marqueurs sont ensuite prélevés une troisième fois à partir du sang périphérique après 6 à 18 heures, et du NT-pro-BNP à 3, 12, 24, 36 mois de suivi.

Les ré-ablations de suivi peuvent être effectuées au plus tôt 3 mois après la procédure d'ablation de la FA précédente si les symptômes persistent ou se reproduisent à condition qu'une FA/TA soit documentée par ECG. La PVI seule sera réalisée à l'aide d'un cryoballon avec un cathéter de cartographie circulaire pour évaluer le bloc de conduction d'entrée. Les patients peuvent se voir proposer une 3ème ablation de la FA. Si le patient refuse une intervention répétée malgré la récidive symptomatique de la FA, le patient peut se voir proposer une AAD et sera défini comme un échec de l'ablation à moins qu'un agent bêta-bloquant seul ne soit prescrit. Si tous les PV sont isolés lors d'une procédure d'ablation répétée, d'autres lésions peuvent être réalisées à l'exception de l'isolement de la paroi postérieure à moins que l'ablation par champ pulsé ne soit utilisée, mais le traitement sera défini comme un échec du PVI.

La durée de l'étude est de 3 ans avec une période d'inscription de 18 mois. Les patients seront suivis à trois, six, neuf, 12, 18, 24, 30 et 36 mois après la procédure d'ablation ou le début du traitement AAD. Une visite téléphonique de l'infirmière sera prévue à 6, 9, 18 et 30 mois pour enregistrer les événements cliniques, les médicaments et les événements indésirables. Tous les paramètres seront évalués lors de la dernière visite avant le croisement.

Un événement clinique est tout événement lié à une maladie cardiovasculaire ou à une FA/TA ; telles que l'acquisition d'une nouvelle comorbidité, un nouveau facteur de risque qui entraîne un risque hémorragique accru, une nouvelle intervention cardiovasculaire telle que la cardioversion, l'angiographie, le pontage, etc., mais qui n'est pas défini comme un EI.

Tous les « événements indésirables graves » (SAE) seront documentés sur le « formulaire des événements indésirables » ET le « formulaire des événements indésirables graves » et signalés à un comité indépendant des événements cliniques. Tous les événements de décès seront documentés sur les « formulaires de rapport de décès ». Les décès toutes causes confondues seront classés comme étant non cardiovasculaires (y compris les décès inconnus, à l'exclusion des décès subits) ou les décès cardiovasculaires (cardiaques (soudains (y compris arythmiques, infarctus du myocarde) vs non soudains ) ou vasculaire) Analyse statistique Innocuité - Tous les patients randomisés seront inclus dans l'analyse de l'innocuité. Seules les observations observées sont utilisées dans l'analyse de sûreté.

Intention modifiée de traiter (mITT) - Tous les patients randomisés qui reçoivent un traitement. L'analyse principale sera effectuée sur la population mITT.

Per protocole (PP) - Tous les patients randomisés terminant la période de traitement de l'étude de 12 mois sans aucune violation majeure du protocole (par exemple inéligibilité, retraits précoces, mauvaise observance). La population PP sera définie dans un fichier propre.

Données manquantes; La variable primaire sera imputée à l'aide d'une « imputation dans le pire des cas » pour la régression logistique si l'ampleur des données manquantes est faible, disons, environ 5 %. Le plan d'analyse statistique comprendra un aperçu de la stratégie d'imputation multiple à utiliser pour la situation avec un plus grand nombre de paramètres primaires manquants.

L'hypothèse générant des analyses des variables secondaires utilisera une approche simpliste de la dernière observation dans le cas où la quantité de données manquantes est limitée, disons, à moins de 5 %. Le plan d'analyse statistique (SAP) comprendra un aperçu de la stratégie d'imputation multiple à utiliser pour la situation avec une plus grande quantité de paramètres secondaires manquants.

Sous-groupes et analyses exploratoires ; Des analyses exploratoires peuvent être effectuées pour étudier les relations entre les traitements et les critères d'évaluation, et pour les facteurs prédictifs des récidives de FA.

Méthodes statistiques; La variable primaire, l'absence de tachyarythmie auriculaire pendant au moins 12 mois avec une période de blanking initiale de 90 jours, sera analysée à l'aide d'une régression logistique ajustée pour les covariables supplémentaires suivantes (valeurs de base) : maladie coronarienne, hypertension et indice de volume auriculaire gauche. Des méthodes graphiques telles que les tracés de Kaplan-Meier seront utilisées pour visualiser l'effet du traitement dans l'ensemble de la population de l'étude : "Libération de la tachyarythmie jusqu'à 12 mois avec une période de blanking de 90 jours".

La population d'analyse principale sera une population en intention de traiter modifiée : tous les patients traités randomisés. Le nombre de sujets randomisés qui ne sont pas traités est supposé être au plus une poignée. La population Per Protocol sera définie lors de la Clean File Meeting et sera utilisée pour l'analyse de sensibilité pour l'analyse de la variable primaire en utilisant les mêmes méthodes que pour l'analyse principale.

L'ensemble des variables secondaires ne sera pas ajusté pour la multiplicité. Tous les résultats parmi les variables secondaires de la population principale sont considérés comme exploratoires et générateurs d'hypothèses. Les méthodes statistiques pour chacun des paramètres secondaires seront décrites en détail dans le plan d'analyse statistique. Toutes les variables continues seront présentées par groupe de traitement à l'aide de statistiques descriptives par moyenne, écart type (SD), valeurs max et min, en plus des médianes, les 25e et 75e centiles seront présentés le cas échéant. La différence moyenne entre les groupes de traitement sera présentée avec des intervalles de confiance (IC) à 95 %.

Calcul de l'échantillon : Étude randomisée 1:1 : Proportion d'absence de tachy-arythmie auriculaire avant 12 mois avec une période de blanking de 90 jours estimée à 55 % dans le groupe d'ablation sur la base d'une précédente étude d'ablation de FA par cryoballon de patients atteints de FA persistante surveillés par ICM contre 30 % dans le bras médicamenteux, sur la base d'une différence de 25 % dans l'absence de FA entre les groupes de traitement dans une étude de traitement de première intention chez des patients atteints de FA paroxystique. L'absence de 40 % de FA après ablation chez les patients atteints de FA persistante est jugée trop pessimiste pour un essai de première intention. Trois essais AAD antérieurs évaluant l'efficacité des médicaments chez les patients atteints de FA persistante après cardioversion, utilisant des enregistrements intermittents, ont rapporté une absence de FA comprise entre 30 et 42 %. Reconnaissant que l'ICM détecterait plus d'épisodes de FA, l'absence de FA après cardioversion sous AAD à 12 mois est donc estimée être dans la fourchette inférieure, c'est-à-dire 30 %, dans cet essai.

Un seuil de détection de FA de 2 minutes a une valeur prédictive positive inférieure à celle d'un épisode de durée de coupure de 6 minutes, ce qui réduira le nombre total d'épisodes et la détection de faux positifs sans négliger les informations cliniques pertinentes, sans affecter la charge de FA. Il semble donc rationnel d'utiliser 6 minutes comme seuil d'épisode de FA, ce qui devrait augmenter au maximum l'absence de FA de 5 % dans les deux groupes de traitement, mais sans affecter les différences relatives de traitement dans les 2 groupes.

Avoir 90 % de chances (c'est-à-dire puissance = 90 %) au niveau de signification de 5 % de détection d'une amélioration du résultat principal de 30 % dans le groupe témoin à 55 % dans le groupe d'ablation, un total de 156 patients sont nécessaires. En ajustant pour un taux de croisement supposé d'environ 10 % dans le bras médicamenteux et de 5 % dans le bras Ablation, la taille totale de l'échantillon sera de 220.

Séquence d'allocation de traitement générée dans le logiciel d'analyse statistique (SAS) ou R par la section de biostatistique du centre de recherche clinique d'Uppsala (UCR) en utilisant des blocs permutés et une allocation 1: 1, une stratification par centre et type de FA persistante. Patients randomisés à l'aide de la fonction Interactive Web Response System (IWRS) de Viedoc.