Eerstelijns cryoablatie voor vroege behandeling van aanhoudende atriumfibrillatie

Het primaire doel is om te evalueren of vroege longaderisolatie (PVI) uitgevoerd met de Arctic Front cryoballoon als eerstelijnstherapie superieur is aan anti-aritmica (AAD) bij het voorkomen van atriale aritmie-recidieven bij patiënten met aanhoudend atriumfibrilleren (AF).

Het belangrijkste secundaire doel is het evalueren van de impact van vroege invasieve interventie op gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven (GGQOL) en symptomen, en op veiligheid in vergelijking met primaire AAD-therapie, met behulp van generieke en ziektespecifieke HRQOL-vragenlijsten en ook het beoordelen van voor kwaliteit gecorrigeerde levensjaren (QALY's)-score en EHRA-classificatie van symptomen.

Het derde doel is om de impact van een vroege interventie op het gebruik van cardiovasculaire gezondheidszorg en de relatie met AF/AT-last te beoordelen en om de behandelingslast en kosteneffectiviteit te beoordelen in vergelijking met AAD.

Onderzoeksopzet: Multicenter, prospectief 1:1 gerandomiseerd open geblindeerd voor evaluatie van het eindpunt (PROBE) gecontroleerde parallelle groep superioriteitsstudie waarin eerstelijns longaderisolatie (PVI) wordt vergeleken met behulp van de cryoballon (Arctic Front AdvanceR, Medtronic) en eerstelijns antiaritmica (AAD) therapie. Patiënten worden 1:1 gerandomiseerd naar eerstelijns PVI met behulp van de cryoballon of naar eerstelijns AAD-therapie. Een 1:1 blokrandomisatie onmiddellijk na implantatie van een implanteerbare hartmonitor (ICM) vóór inloop.

Nadat aan de inclusiecriteria en geen exclusiecriteria is voldaan, zal een ICM (Reveal Linq™, Medtronic, Inc., Minneapolis, MN) subcutaan worden geïnjecteerd voor continue ritmebewaking gedurende een inloopperiode van 2 maanden voorafgaand aan de start van de toegewezen behandeling, en daarna gedurende 3 jaar follow-up. Er wordt een detectiegrens van 6 minuten voor AF gebruikt. Patiënten en artsen zullen blind zijn voor het ICM-resultaat. De blankingperiode van drie maanden na de behandeling wordt niet meegenomen in de analyse. SAE's die via ICM worden gedetecteerd, worden onafhankelijk van de verblinding van AF beheerd. Als de ICM moet worden geëxplanteerd, moet de patiënt het onderzoek voortzetten met een alternatief monitoringinstrument zoals gedefinieerd.

De proef zal worden uitgevoerd in 4-5 universitaire centra in Zweden, in 1-2 centra in het Verenigd Koninkrijk (VK) en in 4-5 centra in Europa, allemaal met ervaring in Cryoballoon AF-ablatie. Elk centrum registreert minimaal 20 -30 patiënten op een totaal van 220 patiënten.

AAD-therapie voorgeschreven door de lokale onderzoekers en opgehaald door de proefpersonen bij een apotheek zoals in de normale klinische praktijk. Ze moeten worden gestart met dronedarone of flecaïnide als eerste optie. Dronedarone:- 400 mg tweemaal daags of Flecaïnide:- (50-)100 (-200) mg tweemaal daags of slow release (100-)200 mg eenmaal daags. De "blanking-periode" van 3 maanden maakt titratie en optimalisatie van het geneesmiddel mogelijk. Een verandering in de andere van de twee eerste optie AAD's geleid door gebrek aan werkzaamheid gedefinieerd door AF-gerelateerde symptomen of ondraaglijke bijwerkingen. Daarna kunnen andere AAD's in volgorde worden getest; propafenon en sotalol zolang de medicatie verandert binnen de blankingperiode van 3 maanden: Propafenon: - 150 mg driemaal daags oplopend tot 300 mg tweemaal daags, indien nodig maximaal 300 mg driemaal daags. Sotalol: - 80 mg tweemaal daags tot 160 mg tweemaal daags. Zodra de blankingperiode is afgelopen, wordt een verandering in medicatie gedefinieerd als klinisch eindpunt, d.w.z. falen van de behandeling.

Bewaking van het risico op proaritmie door ECG te analyseren op verlengd gecorrigeerd QT-interval (QTc), verbreed QRS-complex en verlengd PR-interval bij elke follow-up. ECG-monitoring op dag 1-3 bij patiënten die flecaïnide, propafenon of sotalol krijgen voorgeschreven, wordt aanbevolen. Cardioversie moet zo snel mogelijk worden uitgevoerd met voldoende bescherming tegen trombo-embolie als dit risico bestaat.

Artsen adviseerden patiënten tijdens de follow-up in dezelfde behandelarm te houden. Als de symptomen ondanks AAD-therapie verergeren vanwege beperkte werkzaamheid bij adequate doseringen, kan de patiënt op verzoek AF-ablatie met PVI ondergaan na bij voorkeur minimaal 12 maanden AAD-therapie.

Katheterablatie met PVI moet de klinische routine volgen. Alleen PVI zal worden uitgevoerd met behulp van een cryoballon van 28 mm met een Achieve circular mapping (ACM)-katheter voor het opnemen van longaderpotentialen. Toepassing van een cryoballon gedurende 4 minuten in elke ader geleid door het verdwijnen van PV-potentialen of door verlaging van de temperatuur tot ten minste min 40 C graden binnen de eerste 120 seconden als er geen PV-potentialen kunnen worden gevisualiseerd. Na ablatie van alle longaderen moet de ingangsblokkade tijdens het sinusritme worden beoordeeld met PV-ingangsblokkade gedocumenteerd van elke PV met behulp van een cirkelvormige mappingkatheter.

Biomarkers s100b, troponin-T (TnT) en NT-pro-BNP (brain natriuretic peptide) zullen op de dag van de ingreep (baseline) uit perifeer veneus bloed worden verkregen uit perifeer veneus bloed voordat de katheters in het hart worden geplaatst en tenslotte nogmaals ablatietoepassingen nadat de transseptale katheter is teruggetrokken. Alle drie de markers worden daarna voor de derde keer bemonsterd uit perifeer bloed na 6-18 uur, en NT-pro-BNP na 3, 12, 24, 36 maanden follow-up.

Follow-up Re-ablaties kunnen op zijn vroegst 3 maanden na de voorgaande AF-ablatieprocedure worden uitgevoerd als de symptomen aanhouden of terugkeren, mits een AF/AT ECG is gedocumenteerd. PVI alleen zal worden uitgevoerd met behulp van een cryoballon met een cirkelvormige mappingkatheter voor het beoordelen van ingangsgeleidingsblokkade. Patiënten kunnen een 3e AF-ablatie worden aangeboden. Als de patiënt een herhalingsinterventie afwijst ondanks symptomatische herhaling van AF, kan de patiënt AAD worden aangeboden en zal deze worden gedefinieerd als mislukte ablatie, tenzij alleen een bètablokker wordt voorgeschreven. Als alle PV's worden geïsoleerd bij een herhaalde ablatieprocedure, kunnen andere laesies worden uitgevoerd, behalve achterwandisolatie, tenzij gepulseerde veldablatie wordt gebruikt, maar de behandeling wordt gedefinieerd als mislukte PVI.

De studieduur is 3 jaar met een inschrijvingsperiode van 18 maanden. Patiënten worden gevolgd op drie, zes, negen, 12, 18, 24, 30 en 36 maanden na de ablatieprocedure of start van AAD-therapie. Na 6, 9, 18 en 30 maanden wordt er een telefonische verpleegkundige afspraak gepland voor het vastleggen van klinische voorvallen, medicatie en bijwerkingen. Alle eindpunten worden bij het laatste bezoek vóór de cross-over geëvalueerd.

Een klinische gebeurtenis is elke gebeurtenis die verband houdt met een cardiovasculaire ziekte of AF/AT; zoals het krijgen van een nieuwe comorbiditeit, een nieuwe risicofactor die resulteert in een verhoogd risico op bloedingen, nieuwe cardiovasculaire interventies zoals cardioversie, angiografie, bypass-chirurgie, enz. maar die niet is gedefinieerd als een AE.

Alle "ernstige ongewenste voorvallen" (SAE) zullen worden gedocumenteerd op het "formulier voor ongewenste voorvallen" EN "formulier voor ernstige ongewenste voorvallen" en worden gerapporteerd aan een onafhankelijk comité voor klinische voorvallen. Alle sterfgevallen worden gedocumenteerd op "Overlijdensmeldingsformulieren". Overlijden ongeacht de oorzaak wordt geclassificeerd als niet-cardiovasculair (inclusief onbekend, exclusief plotseling overlijden) of cardiovasculair overlijden (cardiaal (plotseling (inclusief aritmisch, myocardinfarct) versus niet-plotseling overlijden) ) of Vasculair) Statistische analyse Veiligheid - Alle gerandomiseerde patiënten worden meegenomen in de veiligheidsanalyse. Alleen waargenomen waarnemingen worden gebruikt in de veiligheidsanalyse.

Modified Intention to treat (mITT) - Alle gerandomiseerde patiënten die worden behandeld. De hoofdanalyse zal worden uitgevoerd op de mITT-populatie.

Per protocol (PP) - Alle gerandomiseerde patiënten voltooiden de studiebehandelingsperiode van 12 maanden zonder enige belangrijke schending van het protocol (bijvoorbeeld niet in aanmerking komen, vroegtijdig stoppen, slechte therapietrouw). De PP-populatie wordt gedefinieerd bij een schoon bestand.

Ontbrekende gegevens; De primaire variabele wordt geïmputeerd met behulp van een "worst case imputatie" voor de logistische regressie als de omvang van de ontbrekende gegevens klein is, bijvoorbeeld ongeveer 5%. Het plan voor statistische analyse zal een schets bevatten voor de meervoudige toerekeningsstrategie die moet worden gebruikt voor de situatie met een groter aantal ontbrekende primaire eindpunten.

De hypothesegenererende analyses van secundaire variabelen zullen een simplistische Last Observation-benadering gebruiken voor het geval de hoeveelheid ontbrekende gegevens beperkt is, bijvoorbeeld minder dan 5%. Het plan voor statistische analyse (SAP) zal een schets bevatten voor de meervoudige imputatiestrategie die moet worden gebruikt voor de situatie met een groter aantal ontbrekende secundaire eindpunten.

Subgroepen en verkennende analyses; Exploratieve analyses kunnen worden uitgevoerd om relaties tussen behandelingen en eindpunten te onderzoeken, en voor voorspellende factoren voor AF-recidieven.

Statistische methoden; De primaire variabele, vrij zijn van atriale tachyaritmie ten minste 12 maanden met een initiële blankingperiode van 90 dagen, zal worden geanalyseerd met behulp van een logistische regressie die is aangepast voor de volgende aanvullende covariabelen (basislijnwaarden): coronaire hartziekte, hypertensie en linker atriumvolume-index. Grafische methoden zoals Kaplan-Meier-plots zullen worden gebruikt om het behandelingseffect in de volledige onderzoekspopulatie te visualiseren: "Vrijheid van tachyaritmie tot 12 maanden met een blankingperiode van 90 dagen".

De belangrijkste analysepopulatie zal een gewijzigde Intention to Treat-populatie zijn: alle behandelde patiënten zoals gerandomiseerd. Aangenomen wordt dat het aantal gerandomiseerde proefpersonen dat niet behandeld wordt hooguit een handvol is. De Per Protocol-populatie zal worden gedefinieerd tijdens de Clean File Meeting en zal worden gebruikt voor gevoeligheidsanalyse voor de analyse van de primaire variabele met dezelfde methoden als voor de hoofdanalyse.

De set secundaire variabelen wordt niet aangepast voor multipliciteit. Alle bevindingen onder secundaire variabelen in de hoofdpopulatie beschouwd als verkennend en hypothesegenererend. De statistische methoden voor elk van de secundaire eindpunten zullen in detail worden beschreven in het statistisch analyseplan. Alle continue variabelen zullen per behandelingsgroep worden gepresenteerd met behulp van beschrijvende statistieken met gemiddelde, standaarddeviatie (SD), max. en min. waarden, daarnaast zullen medianen, 25e en 75e percentielen worden gepresenteerd indien geschikt. Het gemiddelde verschil tussen behandelingsgroepen zal worden gepresenteerd met 95% betrouwbaarheidsintervallen (BI's).

Voorbeeldberekening: Studie gerandomiseerd 1:1: Percentage van vrijheid van atriale tachy-aritmie vóór 12 maanden met een blankingperiode van 90 dagen geschat op 55% in de ablatiegroep op basis van eerdere cryoballon-AF-ablatiestudie van persisterende AF-patiënten gecontroleerd door ICM versus 30 % in de medicatiearm, gebaseerd op 25% verschil in vrijheid van AF tussen behandelingsgroepen in een eerstelijns behandelingsonderzoek van patiënten met krampachtig AF. De 40% vrijheid van AF-postablatie bij persisterende AF-patiënten werd als te pessimistisch beoordeeld voor een eerstelijnsonderzoek. Drie eerdere AAD-onderzoeken die de werkzaamheid van geneesmiddelen evalueerden bij persisterende AF-patiënten na cardioversie, met behulp van intermitterende opnames, rapporteerden vrijheid van AF variërend tussen 30 en 42%. Erkennend dat ICM meer AF-episodes zou detecteren, wordt de vrijheid van AF na cardioversie op AAD na 12 maanden daarom geschat op minder dan 30% in dit onderzoek.

Een cut-off van 2 minuten voor AF-detectie heeft een lagere positieve voorspellende waarde vergeleken met een episodeduur van 6 minuten, waardoor het totale aantal episodes en fout-positieve detecties afnemen zonder relevante klinische informatie te verwaarlozen, waardoor de AF-belasting onaangetast blijft. Het lijkt daarom rationeel om 6 minuten te gebruiken als afkappunt voor de AF-episode, wat naar verwachting de vrijheid van AF met hoogstens 5% zal verhogen in beide behandelingsgroepen, maar zonder de relatieve behandelingsverschillen in de 2 groepen aan te tasten.

Om 90% kans te hebben (d.w.z. power = 90%) bij het significantieniveau van 5% voor het detecteren van een verbetering in de primaire uitkomst van 30% in de controlegroep tot 55% in de ablatiegroep, zijn er in totaal 156 patiënten nodig. Aangepast voor een veronderstelde cross-over rate van ongeveer 10% in de medicijnarm en 5% in de ablatiearm, zal de totale steekproefomvang 220 zijn.

Behandelingstoewijzingsvolgorde gegenereerd in Statistical Analysis Software (SAS) of R door de afdeling Biostatistiek van het Uppsala Clinical Research Center (UCR) door gebruik te maken van gepermuteerde blokken en 1:1 toewijzing, stratificatie per centrum en type persistent AF. Patiënten gerandomiseerd met behulp van de functie Interactive Web Response System (IWRS) in Viedoc.