Crioablación de primera línea para el tratamiento temprano de la fibrilación auricular persistente

El objetivo principal es evaluar si el aislamiento temprano de las venas pulmonares (PVI) realizado con el criobalón Arctic Front como tratamiento de primera línea es superior a los fármacos antiarrítmicos (AAD) para prevenir las recurrencias de la arritmia auricular en pacientes con fibrilación auricular (FA) persistente.

El principal objetivo secundario es evaluar el impacto de la intervención invasiva temprana sobre la calidad de vida relacionada con la salud (CVRS) y los síntomas, y sobre la seguridad en comparación con la terapia primaria de FAA, utilizando cuestionarios de CVRS genéricos y específicos de la enfermedad y también evaluar los años de vida ajustados por calidad. (QALYs) y clasificación EHRA de síntomas.

El tercer objetivo es evaluar el impacto de una intervención temprana en el uso de la atención de la salud cardiovascular y su relación con la carga de FA/TA y evaluar la carga del tratamiento y la rentabilidad en comparación con AAD.

Diseño del estudio: multicéntrico, prospectivo 1:1, aleatorizado, abierto y ciego para la evaluación del punto final (PROBE), ensayo controlado de superioridad de grupos paralelos que comparó el aislamiento de la vena pulmonar (PVI) de primera línea con el criobalón (Arctic Front AdvanceR, Medtronic) y el tratamiento de primera línea. tratamiento con fármacos antiarrítmicos (AAD). Los pacientes serán aleatorizados 1:1 a PVI de primera línea usando el criobalón oa terapia AAD de primera línea. Una aleatorización de bloques 1:1 inmediatamente después de la implantación de un monitor cardíaco implantable (ICM) antes del inicio.

Después de cumplir los criterios de inclusión y ningún criterio de exclusión, se inyectará un ICM (Reveal Linq™, Medtronic, Inc., Minneapolis, MN) por vía subcutánea para el control continuo del ritmo durante un período de "inclusión" de 2 meses antes del inicio del tratamiento asignado, y luego durante 3 años de seguimiento. Se utilizará un límite de detección de 6 minutos para AF. Los pacientes y los médicos no conocerán el resultado del ICM. El período de blanco de tres meses después del tratamiento no se incluirá en el análisis. Los SAE detectados a través de ICM se gestionarán independientemente del cegamiento de la FA. Si es necesario explantar el MCI, el paciente debe continuar en el estudio con una herramienta de monitorización alternativa, tal como se ha definido.

El ensayo se realizará en 4-5 centros universitarios en Suecia, en 1-2 centros en el Reino Unido (RU) y en 4-5 centros en Europa, todos con experiencia en ablación de FA con criobalón. Cada centro registrará al menos 20 -30 pacientes para un total de 220 pacientes.

Terapia AAD prescrita por los investigadores locales y recogida por los sujetos en una farmacia como en la práctica clínica habitual. Deben iniciarse con dronedarona o flecainida como primeras opciones. Dronedarona:- 400 mg dos veces al día o Flecainida:- (50-)100 (-200) mg dos veces al día o liberación lenta (100-)200 mg una vez al día. El "período de blanco" de 3 meses permitirá la titulación y optimización del fármaco. Un cambio al otro de los dos FAA de la primera opción guiado por la falta de eficacia definida por síntomas relacionados con la FA o efectos secundarios intolerables. A partir de entonces, se pueden probar otros AAD en orden; propafenona y sotalol, siempre y cuando el cambio de medicación esté dentro del período de blanco de 3 meses: Propafenona:- 150 mg tres veces al día aumentando a 300 mg dos veces al día, si es necesario, un máximo de 300 mg tres veces al día. Sotalol:- 80 mg dos veces al día hasta 160 mg dos veces al día. Una vez finalizado el período de cegamiento, el cambio de medicación se definirá como punto final clínico, es decir, fracaso del tratamiento.

Vigilancia del riesgo de proarritmia mediante el análisis del ECG para el intervalo QT corregido prolongado (QTc), el complejo QRS ampliado y el intervalo PR prolongado en cada seguimiento. Se recomienda la monitorización del ECG en los días 1-3 en pacientes a los que se les ha recetado flecainida, propafenona o sotalol. La cardioversión debe realizarse lo antes posible con la protección adecuada contra la tromboembolia si existe riesgo.

Los médicos recomendaron mantener a los pacientes en el mismo grupo de tratamiento durante el seguimiento. Si los síntomas empeoran a pesar de la terapia con AAD debido a la eficacia limitada en dosis adecuadas, el paciente puede, si así lo solicita, someterse a una ablación de la FA con PVI después de preferiblemente un mínimo de 12 meses de terapia con AAD.

La ablación con catéter con PVI debe seguir la rutina clínica. La PVI sola se realizará utilizando un criobalón de 28 mm con un catéter de mapeo circular Achieve (ACM) para registrar los potenciales de las venas pulmonares. Aplicación de criobalón durante 4 minutos en cada vena guiada por la desaparición de los potenciales PV o por la reducción de la temperatura a al menos menos 40 °C dentro de los primeros 120 segundos si no se pueden visualizar los potenciales PV. Después de la ablación de todas las venas pulmonares, se debe evaluar el bloqueo de entrada durante el ritmo sinusal documentando el bloqueo de entrada de las VP de cada VP usando un catéter de mapeo circular.

Los biomarcadores s100b, troponina-T (TnT) y NT-pro-BNP (péptido natriurético cerebral) se obtendrán de sangre venosa periférica en el laboratorio el día del procedimiento (línea de base) antes de colocar los catéteres en el corazón y nuevamente después de todo. aplicaciones de ablación después de que se haya retirado el catéter transeptal. A continuación, se toman muestras de los tres marcadores por tercera vez de sangre periférica después de 6 a 18 horas, y NT-pro-BNP a los 3, 12, 24 y 36 meses de seguimiento.

Las reablaciones de seguimiento se pueden realizar como mínimo 3 meses después del procedimiento de ablación de la FA anterior si los síntomas persisten o reaparecen, siempre que se haya documentado una FA/TA en el ECG. La PVI sola se realizará utilizando un criobalón con un catéter de mapeo circular para evaluar el bloqueo de conducción de entrada. A los pacientes se les puede ofrecer una tercera ablación de FA. Si el paciente rechaza una intervención repetida a pesar de la recurrencia sintomática de la FA, se le puede ofrecer DAA y se definirá como ablación fallida a menos que se prescriba un agente betabloqueante solo. Si se aíslan todas las VP en un procedimiento de ablación repetido, se pueden realizar otras lesiones, excepto el aislamiento de la pared posterior, a menos que se use ablación de campo pulsado, pero el tratamiento se definirá como PVI fallida.

La duración del estudio es de 3 años con un período de inscripción de 18 meses. Los pacientes serán seguidos a los tres, seis, nueve, 12, 18, 24, 30 y 36 meses después del procedimiento de ablación o del inicio de la terapia con AAD. Se programará visita telefónica de enfermería a los 6, 9, 18 y 30 meses para registro de eventos clínicos, medicación y eventos adversos. Todos los criterios de valoración se evaluarán en la última visita antes del cruce.

Un evento clínico es cualquier evento relacionado con una enfermedad cardiovascular o FA/AT; como la adquisición de una nueva comorbilidad, un nuevo factor de riesgo que resulte en un aumento del riesgo de sangrado, una nueva intervención cardiovascular como cardioversión, angiografía, cirugía de derivación, etc., pero que no se define como un EA.

Todos los "Eventos adversos graves" (SAE) se documentarán en el "Formulario de eventos adversos" Y en el "Formulario de eventos adversos graves" y se informará a un Comité de eventos clínicos independiente. Todos los eventos de muerte se documentarán en "Formularios de informe de muerte". La muerte por todas las causas se clasificará como No cardiovascular (incluida la desconocida, excluyendo la muerte súbita) o Muerte cardiovascular (Cardíaca (repentina (incluida la arritmia, infarto de miocardio) frente a muerte no súbita) ) o vascular) Análisis estadístico Seguridad: todos los pacientes aleatorizados se incluirán en el análisis de seguridad. Solo las observaciones observadas se utilizan en el análisis de seguridad.

Intención de tratar modificada (mITT): todos los pacientes aleatorizados que reciben tratamiento. El análisis principal se realizará en la población mITT.

Por protocolo (PP): todos los pacientes aleatorizados que completaron el período de tratamiento del estudio de 12 meses sin ninguna violación importante del protocolo (por ejemplo, inelegibilidad, retiros tempranos, cumplimiento deficiente). La población de PP se definirá en un archivo limpio.

Datos perdidos; La variable principal se imputará utilizando una "imputación del peor de los casos" para la regresión logística si la magnitud de los datos faltantes es pequeña, por ejemplo, aproximadamente el 5 %. El Plan de análisis estadístico incluirá un esquema de la estrategia de imputación múltiple que se utilizará para la situación con una mayor cantidad de criterios de valoración primarios faltantes.

Los análisis de generación de hipótesis de variables secundarias utilizarán un enfoque simplista de última observación en caso de que la cantidad de datos faltantes sea limitada, por ejemplo, menos del 5 %. El Plan de análisis estadístico (SAP) incluirá un esquema para la estrategia de imputación múltiple que se utilizará para la situación con una mayor cantidad de variables secundarias faltantes.

subgrupos y análisis exploratorios; Se pueden realizar análisis exploratorios para investigar las relaciones entre los tratamientos y los criterios de valoración, y para los factores predictivos de las recurrencias de FA.

Métodos de estadística; La variable principal, ausencia de taquiarritmia auricular durante al menos 12 meses con un período de cegamiento inicial de 90 días, se analizará mediante una regresión logística ajustada para las siguientes covariables adicionales (valores iniciales): enfermedad arterial coronaria, hipertensión e índice de volumen auricular izquierdo. Se utilizarán métodos gráficos como diagramas de Kaplan-Meier para visualizar el efecto del tratamiento en la población completa del estudio: "Libertad de taquiarritmia hasta 12 meses con un período de cegamiento de 90 días".

La población de análisis principal será una población por intención de tratar modificada: todos los pacientes tratados como aleatorizados. Se supone que el número de sujetos aleatorizados que no reciben tratamiento es como mucho un puñado. La población por protocolo se definirá en la reunión de archivo limpio y se utilizará para el análisis de sensibilidad para el análisis de la variable principal utilizando los mismos métodos que para el análisis principal.

El conjunto de variables secundarias no se ajustará por multiplicidad. Todos los hallazgos entre las variables secundarias en la población principal se consideraron exploratorios y generadores de hipótesis. Los Métodos estadísticos para cada uno de los Puntos Finales Secundarios se describirán en detalle en el Plan de Análisis Estadístico. Todas las variables continuas se presentarán por grupo de tratamiento utilizando estadísticas descriptivas por media, desviación estándar (DE), valores máximos y mínimos, además, se presentarán las medianas, los percentiles 25 y 75 cuando sea adecuado. La diferencia media entre los grupos de tratamiento se presentará con intervalos de confianza (IC) del 95 %.

Cálculo de la muestra: Estudio aleatorizado 1:1: Proporción libre de taquiarritmia auricular antes de 12 meses con un período de cegamiento de 90 días estimado para alcanzar el 55 % en el grupo de ablación según un estudio previo de ablación de FA con criobalón de pacientes con FA persistente monitoreados por ICM versus 30 % en el brazo de fármaco, basado en una diferencia del 25 % en la ausencia de FA entre los grupos de tratamiento en un estudio de tratamiento de primera línea de pacientes con FA paroxística. El 40 % libre de FA posterior a la ablación en pacientes con FA persistente se consideró demasiado pesimista para un ensayo de primera línea. Tres ensayos previos de AAD que evaluaron la eficacia del fármaco en pacientes con FA persistente después de la cardioversión, utilizando registros intermitentes, informaron que la ausencia de FA oscilaba entre el 30 y el 42 %. Reconociendo que ICM detectaría más episodios de FA, se estima que la ausencia de FA después de la cardioversión con AAD a los 12 meses está en el rango más bajo, es decir, 30 %, en este ensayo.

Un corte de detección de FA de 2 minutos tiene un valor predictivo positivo más bajo en comparación con una duración del episodio de corte de 6 minutos, lo que disminuirá el número total de episodios y la detección de falsos positivos sin descuidar la información clínica relevante, manteniendo la carga de FA no afectada. Por lo tanto, parece racional utilizar 6 minutos como punto de corte del episodio de FA, que se prevé que aumente como máximo la ausencia de FA en un 5 % en ambos grupos de tratamiento, pero sin afectar las diferencias relativas de tratamiento en los 2 grupos.

Para tener un 90% de posibilidades (es decir, potencia = 90%) con un nivel de significación del 5% para detectar una mejora en el resultado primario del 30% en el grupo de control al 55% en el grupo de ablación, se necesitan un total de 156 pacientes. Ajustando una supuesta tasa cruzada de aproximadamente el 10 % en el brazo de fármacos y el 5 % en el brazo de ablación, el tamaño total de la muestra será de 220.

Secuencia de asignación de tratamientos generada en Statistical Analysis Software (SAS) o R por la sección de Bioestadística del Uppsala Clinical Research Center (UCR) mediante bloques permutados y asignación 1:1, estratificación por centro y tipo de FA persistente. Pacientes aleatorizados utilizando la función del Sistema de Respuesta Web Interactivo (IWRS) en Viedoc.