지속성 심방 세동의 조기 치료를 위한 1차 냉동 절제술

1차 목표는 1차 요법으로 Arctic Front cryoballoon으로 수행한 조기 폐정맥 격리(PVI)가 지속적인 심방 세동(AF) 환자의 심방 부정맥 재발을 예방하는 데 있어 항부정맥제(AAD)보다 우수한지 평가하는 것입니다.

주요 2차 목표는 건강 관련 삶의 질(HRQOL) 및 증상에 대한 조기 침습적 개입의 영향을 평가하고, 일반 및 질병별 HRQOL 설문지를 사용하여 1차 AAD 요법과 비교하여 안전성에 대한 영향을 평가하고 품질 조정 수명(Quality Adjusted Life Years)도 평가하는 것입니다. (QALYs) 점수 및 증상의 EHRA 분류.

세 번째 목표는 심혈관 건강 관리 사용에 대한 조기 개입의 영향과 AF/AT 부담과의 관계를 평가하고 AAD와 비교하여 치료 부담 및 비용 효율성을 평가하는 것입니다.

연구 설계: cryoballoon(Arctic Front AdvanceR, Medtronic)을 사용한 1차 폐정맥 격리(PVI)와 1차 치료를 비교하는 다중 센터, 전향적 1:1 종점 평가를 위한 무작위 공개 맹검(PROBE) 제어 병렬 그룹 우월성 시험 항부정맥제(AAD) 요법. 환자는 냉동 풍선을 사용하는 1차 PVI 또는 1차 AAD 요법에 1:1로 무작위 배정됩니다. 이식 전 이식형 심장 모니터(ICM) 이식 직후 1:1 블록 무작위화.

포함 기준을 충족하고 제외 기준을 충족하지 않은 후, ICM(Reveal Linq™, Medtronic, Inc., Minneapolis, MN)을 할당된 치료를 시작하기 전 2개월의 "준비" 기간 동안 지속적인 리듬 모니터링을 위해 피하 주사하고, 그 후 3년간의 후속 조치 동안. AF에 대한 6분 감지 컷오프가 사용됩니다. 환자와 의사는 ICM 결과를 보지 못합니다. 치료 후 3개월의 블랭킹 기간은 분석에 포함되지 않습니다. ICM을 통해 감지된 SAE는 AF의 눈가림과는 독립적으로 관리됩니다. ICM을 이식해야 하는 경우 환자는 정의된 대체 모니터링 도구를 사용하여 연구를 계속해야 합니다.

시험은 스웨덴의 4-5개 대학 센터, 영국(UK)의 1-2개 센터, 유럽의 4-5개 센터에서 수행되며 모두 Cryoballoon AF 절제 경험이 있습니다. 각 센터는 총 220명의 환자에 대해 최소 20-30명의 환자를 등록합니다.

현지 조사관이 처방하고 정상적인 임상 실습에서와 같이 약국에서 피험자가 수집하는 AAD 요법. 첫 번째 옵션으로 dronedarone 또는 flecainide로 시작해야 합니다. 드로네다론:- 400 mg 1일 2회 또는 Flecainide:- (50-)100 (-200) mg 1일 2회 또는 느린 방출 (100-)200 mg 1일 1회. 3개월의 "블랭킹 기간"은 약물 적정 및 최적화를 허용합니다. 심방세동 관련 증상 또는 견딜 수 없는 부작용으로 정의되는 효능 부족으로 안내되는 두 가지 첫 번째 옵션 AAD 중 다른 AAD로의 변경. 그 후 다른 AAD를 순서대로 테스트할 수 있습니다. 약물 변경이 3개월 블랭킹 기간 내에 있는 한 프로파페논 및 소탈롤: 프로파페논:- 150mg을 1일 3회, 300mg을 1일 2회, 필요한 경우 최대 300mg을 1일 3회. Sotalol:- 하루에 두 번 80mg 최대 160mg 하루 두 번. 블랭킹 기간이 종료되면 약물 변경이 임상 종점, 즉 치료 실패로 정의됩니다.

매 추시 시 연장된 교정 QT 간격(QTc), 넓어진 QRS 복합체 및 연장된 PR 간격에 대한 ECG를 분석하여 부정맥 유발 위험을 감시합니다. 플레카이니드, 프로파페논 또는 소탈롤을 처방받은 환자의 경우 1-3일째 ECG 모니터링이 권장됩니다. 심장율동전환은 위험이 있는 경우 혈전색전증에 대한 적절한 보호와 함께 가능한 한 빨리 수행되어야 합니다.

의사는 후속 조치 동안 환자를 동일한 치료군에 두도록 조언했습니다. AAD 요법에도 불구하고 적절한 용량의 제한된 효능으로 인해 증상이 악화되는 경우 환자는 요청 시 최소 12개월 AAD 요법 후 PVI로 AF 절제술을 받을 수 있습니다.

PVI를 사용한 카테터 절제술은 일상적인 임상 절차를 따라야 합니다. PVI 단독은 폐정맥 전위를 기록하기 위해 ACM(Achieve 원형 매핑) 카테터가 있는 28mm 저온 풍선을 사용하여 수행됩니다. PV 전위가 사라지거나 PV 전위가 가시화되지 않는 경우 처음 120초 이내에 온도를 최소 -40°C로 낮추는 안내에 따라 각 정맥에 4분 동안 Cryoballoon을 적용합니다. 모든 폐정맥을 절제한 후 원형 매핑 카테터를 사용하여 각 PV에서 기록된 PV 입구 차단으로 동 리듬 동안 입구 차단을 평가해야 합니다.

바이오마커 s100b, 트로포닌-T(TnT) 및 NT-pro-BNP(뇌 나트륨 이뇨 펩타이드)는 심장에 카테터를 삽입하기 전과 결국 다시 시술 당일(기준선) 검사실에서 말초 정맥혈에서 채취합니다. 경중격 카테터가 철회된 후 절제 적용. 3개 마커 모두 이후 6-18시간 후 말초 혈액에서 세 번째로 샘플링하고 NT-pro-BNP는 3, 12, 24, 36개월 추적 조사합니다.

AF/AT가 문서화된 ECG인 경우 증상이 지속되거나 재발하는 경우 이전 AF 절제 절차 후 가장 빠른 3개월에 추적 재절제를 수행할 수 있습니다. PVI 단독은 입구 전도 차단을 평가하기 위해 원형 매핑 카테터가 있는 냉동 풍선을 사용하여 수행됩니다. 환자에게 3차 AF 절제를 제공할 수 있습니다. 심방세동의 증상적 재발에도 불구하고 환자가 반복 중재를 거부하는 경우 환자에게 AAD를 제안할 수 있으며 베타 차단제 단독 처방이 없는 한 절제 실패로 정의됩니다. 반복 절제술에서 모든 PV가 격리되면 펄스 필드 절제가 사용되지 않는 한 후벽 격리를 제외한 다른 병변을 수행할 수 있지만 치료는 실패한 PVI로 정의됩니다.

연구 기간은 18개월의 등록 기간으로 3년입니다. 절제 절차 또는 AAD 치료 시작 후 3, 6, 9, 12, 18, 24, 30 및 36개월에 환자를 추적합니다. 간호사 전화 방문은 6, 9, 18 및 30개월에 임상 사건, 약물 및 부작용을 기록하기 위해 예정됩니다. 모든 종점은 교차 전 마지막 방문에서 평가됩니다.

임상 사건은 심혈관 질환 또는 AF/AT와 관련된 모든 사건입니다. 새로운 동반 질환의 획득, 출혈 위험 증가를 초래하는 새로운 위험 인자, 심장율동전환, 혈관조영술, 바이패스 수술 등과 같은 새로운 심혈관 개입(AE로 정의되지 않음).

모든 "심각한 이상 반응"(SAE)은 "이상 반응 양식" 및 "심각한 이상 반응 양식"에 기록되고 독립적인 임상 반응 위원회에 보고됩니다. 모든 사망 사례는 "사망 보고서 양식"에 기록됩니다. 모든 원인으로 인한 사망은 비심혈관(알 수 없음 포함, 돌연사 제외) 또는 심혈관 사망(심장(갑작(부정맥, 심근경색 포함) 포함) vs 비돌연사로 분류됩니다. ) 또는 혈관) 통계 분석 안전성 - 모든 무작위 환자가 안전성 분석에 포함됩니다. 관찰된 관찰만 안전성 분석에 사용됩니다.

수정된 치료 의도(mITT) - 치료를 받는 모든 무작위 환자. 주요 분석은 mITT 모집단에서 수행됩니다.

프로토콜 당(PP) - 주요 프로토콜 위반(예: 부적격, 조기 철회, 낮은 순응도) 없이 12개월의 연구 치료 기간을 완료한 모든 무작위 환자. PP 채우기는 클린 파일에서 정의됩니다.

누락된 데이터; 누락된 데이터의 크기가 작은 경우(예: 약 5%) 로지스틱 회귀에 대한 "최악의 경우 대체"를 사용하여 기본 변수가 대체됩니다. 통계 분석 계획에는 일차 평가변수가 더 많이 누락된 상황에 사용할 다중 전가 전략에 대한 개요가 포함됩니다.

2차 변수의 분석을 생성하는 가설은 누락된 데이터의 양이 5% 미만으로 제한되는 경우 간단한 마지막 관찰 접근 방식을 사용합니다. SAP(통계 분석 계획)에는 누락된 2차 평가변수가 많은 상황에 사용할 다중 전가 전략에 대한 개요가 포함됩니다.

하위 그룹 및 탐색적 분석 치료와 종점 사이의 관계를 조사하고 심방세동 재발에 대한 예측 요인을 찾기 위해 탐색적 분석을 수행할 수 있습니다.

통계적 방법; 90일의 초기 블랭킹 기간을 포함하여 최소 12개월 동안 심방 빈맥성 부정맥이 없는 1차 변수는 다음 추가 공변량(기준 값)에 대해 조정된 로지스틱 회귀를 사용하여 분석됩니다: 관상 동맥 질환, 고혈압 및 좌심방 용적 지수. Kaplan-Meier 플롯과 같은 그래픽 방법을 사용하여 전체 연구 모집단에서 치료 효과를 시각화합니다: "90일 공백 기간으로 최대 12개월까지 빈맥성 부정맥의 자유".

주요 분석 모집단은 수정된 치료 의도 모집단이 될 것입니다: 모든 치료 환자는 무작위로 배정됩니다. 치료를 받지 않은 무작위 피험자의 수는 기껏해야 소수인 것으로 가정합니다. Per Protocol 모집단은 Clean File Meeting에서 정의되며 주요 분석과 동일한 방법을 사용하여 1차 변수 분석을 위한 민감도 분석에 사용됩니다.

보조 변수 세트는 다중성에 대해 조정되지 않습니다. 탐색 및 가설 생성으로 간주되는 주요 모집단의 2차 변수 중 모든 결과. 각 2차 종점에 대한 통계 방법은 통계 분석 계획에서 자세히 설명합니다. 모든 연속 변수는 평균, 표준 편차(SD), 최대값 및 최소값, 추가 중앙값, 25번째 및 75번째 백분위수(적절한 경우)에 의한 기술 통계를 사용하여 치료 그룹별로 제시될 것입니다. 치료 그룹 간의 평균 차이는 95% 신뢰 구간(CI)으로 표시됩니다.

샘플 계산: 연구 무작위 1:1: ICM에 의해 모니터링되는 지속성 심방세동 환자의 이전 냉동 풍선 AF 절제 연구를 기반으로 절제 그룹에서 90일 공백 기간이 55%에 도달할 것으로 추정되는 12개월 이전에 심방 빈맥-부정맥이 없는 비율 대 30 발작성 심방세동 환자의 1차 치료 연구에서 치료군 간 심방세동으로부터의 자유도의 25% 차이에 근거한 약물군에서의 %. 1차 시험에서 너무 비관적인 것으로 판단된 지속성 AF 환자에서 AF 후절제로부터 40%의 자유. 간헐적 기록을 사용하여 심율동 전환 후 지속성 AF 환자에서 약물 효능을 평가한 이전의 3건의 AAD 임상시험에서 30~42% 범위의 AF가 없는 것으로 보고되었습니다. ICM이 더 많은 AF 에피소드를 감지할 것이라는 점을 인식하면, 12개월에 AAD에서 심장율동전환 후 AF로부터의 자유는 이 시험에서 더 낮은 범위, 즉 30%에 있는 것으로 추정됩니다.

2분 AF 감지 컷오프는 6분 컷오프 에피소드 지속 시간에 비해 양성 예측 값이 더 낮으며, 이는 관련 임상 정보를 무시하지 않고 총 에피소드 수 및 위양성 감지 수를 감소시켜 AF 부담에 영향을 주지 않습니다. 따라서 AF 에피소드 컷오프로 6분을 사용하는 것이 합리적으로 보이며, 이는 두 치료 그룹에서 최대 5%까지 AF로부터의 자유를 증가시킬 것으로 예상되지만 두 그룹의 상대적인 치료 차이에는 영향을 미치지 않습니다.

90% 확률(예: 검정력=90%) 1차 결과의 개선을 대조군 30%에서 절제군 55%로 감지하는 5% 유의 수준에서 총 156명의 환자가 필요하다. 약물 부문에서 약 10%, 절제 부문에서 5%의 교차율을 가정하여 조정하면 총 샘플 크기는 220이 됩니다.

Uppsala Clinical Research Center(UCR)의 Biostatistics 섹션에서 SAS(Statistical Analysis Software) 또는 R에서 생성된 치료 할당 순서는 순열 블록 및 1:1 할당, 센터별 계층화 및 지속성 AF 유형을 사용하여 생성됩니다. Viedoc의 IWRS(Interactive Web Response System) 기능을 사용하여 환자를 무작위 배정했습니다.