Crioablazione di prima linea per il trattamento precoce della fibrillazione atriale persistente

L'obiettivo primario è valutare se l'isolamento precoce della vena polmonare (PVI) eseguito con il crioballoon Arctic Front come terapia di prima linea sia superiore ai farmaci antiaritmici (AAD) nella prevenzione delle recidive di aritmia atriale nei pazienti con fibrillazione atriale persistente (FA).

L'obiettivo secondario principale è valutare l'impatto dell'intervento invasivo precoce sulla qualità della vita correlata alla salute (HRQOL) e sui sintomi, e sulla sicurezza rispetto alla terapia AAD primaria, utilizzando questionari HRQOL generici e specifici per la malattia e valutare anche gli anni di vita aggiustati per la qualità (QALYs) e classificazione EHRA dei sintomi.

Il terzo obiettivo è valutare l'impatto di un intervento precoce sull'uso dell'assistenza sanitaria cardiovascolare e la sua relazione con l'onere di FA/AT e valutare l'onere del trattamento e l'efficacia in termini di costi rispetto all'AAD.

Disegno dello studio: multicentrico, prospettico 1:1 randomizzato in aperto in cieco per la valutazione della superiorità a gruppi paralleli controllato dall'end point (PROBE) che confronta l'isolamento della vena polmonare (PVI) di prima linea utilizzando il crioballoon (Arctic Front AdvanceR, Medtronic) e la prima linea terapia con farmaci antiaritmici (AAD). I pazienti saranno randomizzati 1:1 al PVI di prima linea utilizzando il crioballoon o alla terapia AAD di prima linea. Una randomizzazione a blocchi 1:1 immediatamente dopo l'impianto di un monitor cardiaco impiantabile (ICM) prima del rodaggio.

Dopo aver soddisfatto i criteri di inclusione e nessun criterio di esclusione, un ICM (Reveal Linq ™, Medtronic, Inc., Minneapolis, MN) verrà iniettato per via sottocutanea per il monitoraggio continuo del ritmo durante un periodo di "run-in" di 2 mesi prima dell'inizio del trattamento assegnato e poi durante 3 anni di follow-up. Verrà utilizzato un cut-off di rilevamento di 6 minuti per AF. Pazienti e medici saranno all'oscuro del risultato ICM. Il periodo di blanking di tre mesi dopo il trattamento non sarà incluso nell'analisi. Gli SAE rilevati tramite ICM saranno gestiti indipendentemente dall'accecamento della FA. Se l'ICM deve essere espiantato, il paziente deve continuare lo studio con uno strumento di monitoraggio alternativo come definito.

La sperimentazione verrà eseguita in 4-5 centri universitari in Svezia, in 1-2 centri nel Regno Unito (Regno Unito) e in 4-5 centri in Europa, tutti con esperienza nell'ablazione con Cryoballoon AF. Ogni centro registrerà almeno 20 -30 pazienti per un totale di 220 pazienti.

Terapia AAD prescritta dagli investigatori locali e ritirata dai soggetti presso una farmacia come nella normale pratica clinica. Dovrebbero essere iniziati con dronedarone o flecainide come prime opzioni. Dronedarone:- 400 mg due volte al giorno o Flecainide:- (50-)100 (-200) mg due volte al giorno o rilascio lento (100-)200 mg una volta al giorno. Il "periodo di vuoto" di 3 mesi consentirà la titolazione e l'ottimizzazione del farmaco. Un passaggio all'altro dei due AAD della prima opzione guidato dalla mancanza di efficacia definita da sintomi correlati alla FA o effetti collaterali intollerabili. Successivamente, altri AAD possono essere testati in ordine; propafenone e sotalolo fintanto che il cambiamento del farmaco è entro il periodo di sospensione di 3 mesi: Propafenone: - 150 mg tre volte al giorno aumentando a 300 mg due volte al giorno, se necessario max 300 mg tre volte al giorno. Sotalolo: - 80 mg due volte al giorno fino a 160 mg due volte al giorno. Una volta terminato il periodo di blanking, un cambio di terapia sarà definito come endpoint clinico, ovvero fallimento del trattamento.

Sorveglianza del rischio di proaritmia analizzando l'ECG per l'intervallo QT corretto prolungato (QTc), il complesso QRS allargato e l'intervallo PR prolungato ad ogni follow-up. Si raccomanda il monitoraggio ECG nei giorni 1-3 nei pazienti a cui sono stati prescritti flecainide, propafenone o sotalolo. La cardioversione deve essere eseguita il prima possibile con un'adeguata protezione contro il tromboembolismo se a rischio.

I medici hanno consigliato di mantenere i pazienti nello stesso braccio di trattamento durante il follow-up. Se i sintomi peggiorano nonostante la terapia con AAD a causa della limitata efficacia a dosaggi adeguati, il paziente può, se richiesto, essere sottoposto ad ablazione della FA con PVI dopo preferibilmente un minimo di 12 mesi di terapia con AAD.

L'ablazione transcatetere con PVI dovrebbe seguire la routine clinica. Il solo PVI verrà eseguito utilizzando un criopalloncino da 28 mm con un catetere Achieve per la mappatura circolare (ACM) per la registrazione dei potenziali delle vene polmonari. Applicazione del crioballoon per 4 minuti in ciascuna vena guidata dalla scomparsa dei potenziali fotovoltaici o dalla riduzione della temperatura ad almeno meno 40 gradi C entro i primi 120 secondi se non è possibile visualizzare potenziali fotovoltaici. Dopo l'ablazione di tutte le vene polmonari, il blocco d'ingresso durante il ritmo sinusale deve essere valutato con il blocco d'ingresso PV documentato da ogni PV utilizzando un catetere di mappatura circolare.

I biomarcatori s100b, troponina-T (TnT) e NT-pro-BNP (peptide natriuretico cerebrale) saranno ottenuti dal sangue venoso periferico in laboratorio il giorno della procedura (basale) prima di posizionare i cateteri nel cuore e di nuovo dopo tutto applicazioni di ablazione dopo che il catetere transettale è stato ritirato. Tutti e tre i marcatori vengono successivamente campionati una terza volta dal sangue periferico dopo 6-18 ore e NT-pro-BNP a 3, 12, 24, 36 mesi di follow-up.

Follow-up Le riablazioni possono essere eseguite non prima di 3 mesi dopo la precedente procedura di ablazione di FA se i sintomi persistono o si ripresentano, a condizione che sia documentato un ECG di FA/TA. Il solo PVI verrà eseguito utilizzando un cryoballoon con un catetere di mappatura circolare per valutare il blocco di conduzione all'ingresso. Ai pazienti può essere offerta una terza ablazione per fibrillazione atriale. Se il paziente rifiuta un intervento ripetuto nonostante la recidiva sintomatica di FA, al paziente può essere offerto un AAD e sarà definito come ablazione fallita a meno che non venga prescritto un solo agente beta-bloccante. Se tutti i PV vengono isolati durante una procedura di ablazione ripetuta, possono essere eseguite altre lesioni ad eccezione dell'isolamento della parete posteriore a meno che non venga utilizzata l'ablazione a campo pulsato, ma il trattamento sarà definito come PVI fallito.

La durata dello studio è di 3 anni con un periodo di iscrizione di 18 mesi. I pazienti saranno seguiti a tre, sei, nove, 12, 18, 24, 30 e 36 mesi dopo la procedura di ablazione o l'inizio della terapia AAD. Sarà programmata una visita telefonica dell'infermiere a 6, 9, 18 e 30 mesi per la registrazione di eventi clinici, farmaci ed eventi avversi. Tutti gli endpoint saranno valutati all'ultima visita prima del crossover.

Un evento clinico è qualsiasi evento correlato a una malattia cardiovascolare o FA/AT; come l'acquisizione di una nuova comorbidità, un nuovo fattore di rischio che si traduce in un aumento del rischio di sanguinamento, un nuovo intervento cardiovascolare come cardioversione, angiografia, intervento chirurgico di bypass ecc. ma che non è definito come un evento avverso.

Tutti gli "Eventi avversi gravi" (SAE) saranno documentati nel "Modulo per gli eventi avversi" E nel "Modulo per gli eventi avversi gravi" e segnalati a un Comitato per gli eventi clinici indipendente. Tutti gli eventi di morte saranno documentati su "Death report form". La morte per tutte le cause sarà classificata come Non cardiovascolare (inclusa sconosciuta, esclusa morte improvvisa o Morte cardiovascolare (cardiaca (improvvisa (inclusa aritmia, infarto miocardico) vs non improvvisa ) o Vascolare) Analisi statistica Sicurezza - Tutti i pazienti randomizzati saranno inclusi nell'analisi di sicurezza. Nell'analisi della sicurezza vengono utilizzate solo le osservazioni osservate.

Intenzione modificata di trattare (mITT) - Tutti i pazienti randomizzati che ricevono il trattamento. L'analisi principale sarà effettuata sulla popolazione mITT.

Per protocollo (PP) - Tutti i pazienti randomizzati che hanno completato il periodo di trattamento dello studio di 12 mesi senza alcuna grave violazione del protocollo (ad esempio ineleggibilità, ritiro anticipato, scarsa compliance). La popolazione PP verrà definita in un file pulito.

Dati mancanti; La variabile primaria verrà imputata utilizzando una "imputazione del caso peggiore" per la regressione logistica se l'entità dei dati mancanti è piccola, ad esempio circa il 5%. Il piano di analisi statistica includerà uno schema per la strategia di imputazione multipla da utilizzare per la situazione con una quantità maggiore di endpoint primari mancanti.

L'ipotesi che genera analisi di variabili secondarie utilizzerà un approccio semplicistico di ultima osservazione nel caso in cui la quantità di dati mancanti sia limitata, diciamo, inferiore al 5%. Il piano di analisi statistica (SAP) includerà uno schema per la strategia di imputazione multipla da utilizzare per la situazione con una quantità maggiore di endpoint secondari mancanti.

Sottogruppi e analisi esplorative; Le analisi esplorative possono essere eseguite per studiare le relazioni tra trattamenti ed endpoint e per i fattori predittivi per le recidive di fibrillazione atriale.

Metodi statistici; La variabile primaria, assenza di tachiaritmia atriale da almeno 12 mesi con periodo di blanking iniziale di 90 giorni, sarà analizzata utilizzando una regressione logistica aggiustata per le seguenti covariate aggiuntive (valori basali): malattia coronarica, ipertensione e indice del volume atriale sinistro. Verranno utilizzati metodi grafici come i grafici di Kaplan-Meier per visualizzare l'effetto del trattamento nell'intera popolazione dello studio: "Libertà di tachiaritmia fino a 12 mesi con periodo di interruzione di 90 giorni".

La popolazione di analisi principale sarà una popolazione Intention to Treat modificata: tutti i pazienti trattati come randomizzati. Si presume che il numero di soggetti randomizzati che non vengono trattati sia al massimo una manciata. La popolazione Per Protocol sarà definita al Clean File Meeting e sarà utilizzata per l'analisi di sensitività per l'analisi della variabile primaria utilizzando gli stessi metodi dell'analisi principale.

L'insieme delle variabili secondarie non sarà aggiustato per la molteplicità. Tutti i risultati tra le variabili secondarie nella popolazione principale sono visti come esplorativi e generatori di ipotesi. I metodi statistici per ciascuno degli endpoint secondari saranno descritti in dettaglio nel Piano di analisi statistica. Tutte le variabili continue saranno presentate per gruppo di trattamento utilizzando statistiche descrittive per media, deviazione standard (DS), valori massimi e minimi, inoltre mediane, 25° e 75° percentile saranno presentati quando opportuno. La differenza media tra i gruppi di trattamento sarà presentata con intervalli di confidenza (CI) al 95%.

Calcolo del campione: studio randomizzato 1:1: percentuale di libertà da tachiaritmia atriale prima di 12 mesi con un periodo di blanking di 90 giorni stimato per raggiungere il 55% nel gruppo di ablazione sulla base di un precedente studio di ablazione con criopallone AF su pazienti con FA persistente monitorati da ICM rispetto a 30 % nel braccio del farmaco, sulla base di una differenza del 25% nella libertà dalla FA tra i gruppi di trattamento in uno studio sul trattamento di prima linea di pazienti con FA parossistica. Il 40% di libertà dalla FA postablazione nei pazienti con FA persistente è stato giudicato troppo pessimistico per uno studio di prima linea. Tre precedenti studi AAD che valutavano l'efficacia del farmaco nei pazienti con FA persistente dopo la cardioversione, utilizzando registrazioni intermittenti, riportavano una libertà dalla FA compresa tra il 30 e il 42%. Riconoscendo che l'ICM rileverebbe più episodi di FA, si stima quindi che la libertà da FA post cardioversione su AAD a 12 mesi sia nell'intervallo inferiore, cioè il 30%, in questo studio.

Un cut-off di rilevamento della FA di 2 minuti ha un valore predittivo positivo inferiore rispetto a una durata dell'episodio di cut-off di 6 minuti, che ridurrà il numero di episodi totali e il rilevamento di falsi positivi senza trascurare le informazioni cliniche rilevanti, mantenendo inalterato il carico di FA. Sembra quindi razionale utilizzare 6 minuti come cut-off per l'episodio di FA, che dovrebbe aumentare al massimo la libertà dalla FA del 5% in entrambi i gruppi di trattamento, ma senza influenzare le relative differenze di trattamento nei 2 gruppi.

Per avere una probabilità del 90% (es. power=90%) al livello di significatività del 5% del rilevamento di un miglioramento dell'outcome primario dal 30% nel gruppo di controllo al 55% nel gruppo di ablazione, sono necessari un totale di 156 pazienti. Aggiustandosi per un presunto tasso di crossover di circa il 10% nel braccio del farmaco e del 5% nel braccio dell'ablazione, la dimensione totale del campione sarà 220.

Sequenza di assegnazione del trattamento generata in Statistical Analysis Software (SAS) o R dalla sezione di biostatistica presso il Centro di ricerca clinica di Uppsala (UCR) utilizzando blocchi permutati e allocazione 1:1, stratificazione per centro e tipo di FA persistente. Pazienti randomizzati utilizzando la funzione Interactive Web Response System (IWRS) in Viedoc.