Førstelinjes kryoablasjon for tidlig behandling av vedvarende atrieflimmer

Det primære målet er å evaluere om tidlig pulmonal veneisolasjon (PVI) utført med Arctic Front kryoballong som førstelinjebehandling er overlegen antiarytmika (AAD) når det gjelder å forhindre tilbakefall av atriearytmi hos pasienter med vedvarende atrieflimmer (AF).

Det sekundære hovedmålet er å evaluere effekten av tidlig invasiv intervensjon på helserelatert livskvalitet (HRQOL) og symptomer, og på sikkerhet sammenlignet med primær AAD-terapi, ved å bruke generiske og sykdomsspesifikke HRQOL spørreskjemaer og også vurdere kvalitetsjusterte leveår (QALYs) score og EHRA klassifisering av symptomer.

Det tredje målet er å vurdere effekten av en tidlig intervensjon på bruk av kardiovaskulær helsehjelp og dens forhold til AF/AT-byrde og å vurdere behandlingsbyrde og kostnadseffektivitet sammenlignet med AAD.

Studiedesign: Multisenter, prospektiv 1:1 randomisert åpen blindet for evaluering av endepunkt (PROBE) kontrollert parallell-gruppe overlegenhetsforsøk som sammenligner førstelinjes pulmonal veneisolasjon (PVI) ved bruk av kryoballongen (Arctic Front AdvanceR, Medtronic) og førstelinje. antiarytmisk legemiddelbehandling (AAD). Pasienter vil bli randomisert 1:1 til førstelinje PVI ved bruk av kryoballongen eller til førstelinje AAD-behandling. En 1:1 blokkrandomisering umiddelbart etter implantasjon av en implanterbar hjertemonitor (ICM ) før innkjøring.

Etter å ha oppfylt inklusjonskriterier og ingen eksklusjonskriterier, vil en ICM (Reveal Linq™, Medtronic, Inc., Minneapolis, MN) injiseres subkutant for kontinuerlig rytmeovervåking i løpet av en "innkjøringsperiode" på 2 måneder før oppstart av tildelt behandling, og deretter i løpet av 3 års oppfølging. En 6-minutters gjenkjenningsgrense for AF vil bli brukt. Pasienter og leger vil bli blindet for ICM-resultatet. Tre måneders blankingperiode etter behandling vil ikke bli inkludert i analysen. SAE-er oppdaget via ICM vil bli administrert uavhengig av blinding av AF. Hvis ICM må eksplanteres, bør pasienten fortsette i studien med alternativt overvåkingsverktøy som definert.

Forsøket vil bli utført ved 4-5 universitetssentre i Sverige, ved 1-2 sentre i Storbritannia (Storbritannia) og ved 4-5 sentre i Europa, alle med erfaring innen Cryoballoon AF-ablasjon. Hvert senter vil registrere minst 20 -30 pasienter for totalt 220 pasienter.

AAD-terapi foreskrevet av de lokale etterforskerne og samlet inn av forsøkspersonene på et apotek som i vanlig klinisk praksis. De bør startes med enten dronedaron eller flekainid som første alternativ. Dronedaron:- 400 mg to ganger daglig eller Flecainide:- (50-)100 (-200) mg to ganger daglig eller langsom frigjøring (100-)200 mg én gang daglig. Den 3-måneders "blanking-perioden" vil tillate legemiddeltitrering og -optimalisering. En endring til den andre av de to første alternativ AADs veiledet av mangel på effekt definert av AF-relaterte symptomer eller utålelige bivirkninger. Deretter kan andre AAD-er testes i rekkefølge; propafenon og sotalol så lenge medikamentendringene er innenfor 3 måneders blankingperioden: Propafenon:- 150 mg tre ganger daglig økende til 300 mg to ganger daglig, om nødvendig maks 300 mg tre ganger daglig. Sotalol: - 80 mg to ganger daglig opp til 160 mg to ganger daglig. Når blankingperioden er over, vil en endring i medisinering bli definert som klinisk endepunkt, dvs. behandlingssvikt.

Overvåking av proarytmirisiko ved å analysere EKG for forlenget korrigert QT-intervall (QTc), utvidet QRS-kompleks og forlenget PR-intervall ved hver oppfølging. EKG-overvåking på dag 1-3 hos pasienter som er foreskrevet flekainid, propafenon eller sotalol anbefales. Kardioversjon bør utføres så snart som mulig med tilstrekkelig beskyttelse mot tromboembolisme dersom det er i fare.

Leger rådet til å holde pasienter i samme behandlingsarm under oppfølging. Hvis symptomene forverres til tross for AAD-behandling på grunn av begrenset effekt ved adekvate doser, kan pasienten på forespørsel gjennomgå AF-ablasjon med PVI etter fortrinnsvis minimum 12 måneders AAD-behandling.

Kateterablasjon med PVI bør følge klinisk rutine. PVI alene vil bli utført ved bruk av en 28 mm kryoballong med et Achieve circular mapping (ACM) kateter for registrering av lungevenepotensialer. Kryoballongpåføring i 4 minutter i hver vene ledet av forsvinning av PV-potensialer eller ved reduksjon av temperatur til minst minus 40 C grader innen de første 120 sekundene hvis ingen PV-potensialer kan visualiseres. Etter ablasjon av alle lungevener bør inngangsblokk under sinusrytme vurderes med PV-inngangsblokk dokumentert fra hver PV ved hjelp av et sirkulært kartleggingskateter.

Biomarkører s100b, troponin-T (TnT) og NT-pro-BNP (brain natriuretic peptide) vil bli hentet fra perifert venøst ​​blod i laboratoriet på prosedyredagen (baseline) før katetrene plasseres i hjertet og igjen tross alt ablasjonsapplikasjoner etter at det transseptale kateteret er trukket tilbake. Alle tre markørene blir deretter tatt en tredje gang fra perifert blod etter 6-18 timer, og NT-pro-BNP ved 3, 12, 24, 36 måneders oppfølging.

Oppfølging Re-ablasjoner kan utføres tidligst 3 måneder etter den tidligere AF-ablasjonsprosedyren hvis symptomene vedvarer eller gjentar seg forutsatt at en AF/AT er EKG-dokumentert. PVI alene vil bli utført ved bruk av en kryoballong med et sirkulært kartleggingskateter for å vurdere inngangsledningsblokk. Pasienter kan få tilbud om 3. AF-ablasjon. Hvis pasienten avslår en gjentatt intervensjon til tross for symptomatisk tilbakefall av AF, kan pasienten tilbys AAD, og ​​vil bli definert som mislykket ablasjon med mindre et betablokker alene er foreskrevet. Hvis alle PV-er isoleres ved en gjentatt ablasjonsprosedyre, kan andre lesjoner utføres bortsett fra bakveggisolasjon med mindre pulsfeltablasjon brukes, men behandling vil bli definert som mislykket PVI.

Studiet er 3 år med 18 måneders opptakstid. Pasientene vil bli fulgt tre, seks, ni, 12, 18, 24, 30 og 36 måneder etter ablasjonsprosedyren eller start av AAD-behandling. Det vil bli berammet et telefonbesøk til sykepleier ved 6, 9, 18 og 30 måneder for registrering av kliniske hendelser, medisiner og bivirkninger. Alle endepunkter vil bli evaluert ved siste besøk før cross-over.

En klinisk hendelse er enhver hendelse relatert til en kardiovaskulær sykdom eller AF/AT; som tilegnelse av en ny komorbiditet, ny risikofaktor som resulterer i økt blødningsrisiko, ny kardiovaskulær intervensjon som kardioversjon, angiografi, bypassoperasjon etc, men som ikke er definert som en AE.

Alle "Serious Adverse Events" (SAE) vil bli dokumentert på "Adverse events Form" OG "Serious adverse events Form" og rapportert til en uavhengig komité for kliniske hendelser. Alle dødsfallshendelser vil bli dokumentert på "Dødsrapportskjemaer". Død av alle årsaker vil bli klassifisert som enten ikke-kardiovaskulært (inkludert ukjent, unntatt plutselig død eller kardiovaskulær død (plutselig (inkludert arytmisk, hjerteinfarkt) vs ikke-plutselig død ) eller Vaskulær) Statistisk analyse Sikkerhet - Alle randomiserte pasienter vil bli inkludert i sikkerhetsanalysen. Kun observerte observasjoner brukes i sikkerhetsanalysen.

Modified Intention to treat (mITT) - Alle randomiserte pasienter som mottar behandling. Hovedanalysen vil bli utført på mITT-populasjonen.

Per protokoll (PP) - Alle randomiserte pasienter som fullfører studiebehandlingsperioden på 12 måneder uten noe større protokollbrudd (for eksempel manglende valgbarhet, tidlige uttak, dårlig etterlevelse). PP-populasjonen vil bli definert ved ren fil.

Manglende data; Primærvariabelen vil bli imputert ved å bruke en "worst case imputation" for logistisk regresjon hvis størrelsen på de manglende dataene er liten, for eksempel omtrent 5 %. Den statistiske analyseplanen vil inkludere en skisse for multippel imputeringsstrategien som skal brukes for situasjonen med en større mengde manglende primære endepunkter.

Den hypotesegenererende analysen av sekundære variabler vil bruke en forenklet tilnærming til siste observasjon i tilfelle mengden manglende data er begrenset, for eksempel mindre enn 5 %. Den statistiske analyseplanen (SAP) vil inkludere en skisse for multippel imputeringsstrategien som skal brukes for situasjonen med en større mengde manglende sekundære endepunkter.

Undergrupper og utforskende analyser; Utforskende analyser kan utføres for å undersøke sammenhenger mellom behandlinger og endepunkter, og for prediktive faktorer for tilbakefall av AF.

Statistiske metoder; Den primære variabelen, frihet fra atriell takyarytmi i minst 12 måneder med 90-dagers innledende blankingperiode, vil bli analysert ved hjelp av en logistisk regresjon justert for følgende ekstra kovariater (grunnlinjeverdier): Koronararteriesykdom, hypertensjon og venstre atrievolumindeks. Grafiske metoder som Kaplan-Meier plott vil bli brukt for å visualisere behandlingseffekten i hele studiepopulasjonen: "Freedom of tachyarrhythmia up to 12 months with 90-day blanking period".

Hovedanalysepopulasjonen vil være en modifisert Intention to Treat-populasjon: alle behandlede pasienter som randomisert. Antall randomiserte forsøkspersoner som ikke blir behandlet antas å være høyst en håndfull. Per Protocol-populasjonen vil bli definert på Clean File Meeting og vil bli brukt til sensitivitetsanalyse for analyse av primærvariabelen ved bruk av de samme metodene som for hovedanalysen.

Settet med sekundære variabler vil ikke bli justert for multiplisitet. Alle funn blant sekundære variabler i hovedpopulasjonen sett på som utforskende og hypotesegenererende. De statistiske metodene for hvert av de sekundære endepunktene vil bli beskrevet i detalj i den statistiske analyseplanen. Alle kontinuerlige variabler vil bli presentert per behandlingsgruppe ved bruk av beskrivende statistikk ved gjennomsnitt, standardavvik (SD), maks- og min-verdier, i tillegg vil medianer, 25. og 75. persentil bli presentert når det er egnet. Den gjennomsnittlige forskjellen mellom behandlingsgruppene vil bli presentert med 95 % konfidensintervaller (CI).

Prøveberegning: Studie randomisert 1:1: Andel frihet fra atrietakyarytmi før 12 måneder med 90-dagers blankingperiode estimert til å nå 55 % i ablasjonsgruppen basert på tidligere cryoballoon AF-ablasjonsstudie av vedvarende AF-pasienter overvåket av ICM versus 30 % i legemiddelarmen, basert på 25 % forskjell i frihet fra AF mellom behandlingsgrupper i en førstelinjebehandlingsstudie av paroksysmale AF-pasienter. 40 % frihet fra AF-postablasjon hos pasienter med vedvarende AF ble bedømt for pessimistisk for en førstelinjeforsøk. Tre tidligere AAD-studier som evaluerte medikamenteffektivitet hos pasienter med vedvarende AF etter kardioversjon, ved bruk av intermitterende registreringer, rapporterte frihet fra AF på mellom 30 og 42 %. I erkjennelse av at ICM ville oppdage flere AF-episoder, er friheten fra AF etter kardioversjon på AAD ved 12 måneder derfor estimert til å være i det nedre området, dvs. 30 %, i denne studien.

En 2-minutters AF-deteksjonsgrense har en lavere positiv prediktiv verdi sammenlignet med en 6-minutters cut-off-episodevarighet, noe som vil redusere antall totalt antall episoder og falsk positiv deteksjon uten å neglisjere relevant klinisk informasjon, og holde AF-belastningen upåvirket. Det virker derfor rasjonelt å bruke 6 minutter som AF-episode cut-off, noe som forventes å høyst øke friheten fra AF med 5 % i begge behandlingsgruppene, men uten å påvirke de relative behandlingsforskjellene i de 2 gruppene.

Å ha 90 % sjanse (dvs. effekt=90 %) ved 5 % signifikansnivå for å oppdage en forbedring i primærutfallet fra 30 % i kontrollgruppen til 55 % i ablasjonsgruppen, trengs totalt 156 pasienter. Justert for en antatt overkrysningsfrekvens på omtrent 10 % i medikamentarmen og 5 % i ablasjonsarmen vil den totale prøvestørrelsen være 220.

Behandlingstildelingssekvens generert i Statistical Analysis Software (SAS) eller R av Biostatistics-seksjonen ved Uppsala Clinical Research Center (UCR) ved å bruke permuterte blokker og 1:1-allokering, stratifisering etter senter og type vedvarende AF. Pasienter randomisert ved hjelp av funksjonen Interactive Web Response System (IWRS) i Viedoc.