Krioablacja pierwszego rzutu we wczesnym leczeniu przetrwałego migotania przedsionków

Podstawowym celem jest ocena, czy wczesna izolacja żył płucnych (PVI) przeprowadzona za pomocą kriobalonu Arctic Front jako terapii pierwszego rzutu przewyższa leki antyarytmiczne (AAD) w zapobieganiu nawrotom arytmii przedsionkowych u pacjentów z przetrwałym migotaniem przedsionków (AF).

Głównym celem drugorzędowym jest ocena wpływu wczesnej interwencji inwazyjnej na jakość życia związaną ze zdrowiem (HRQOL) i objawy oraz na bezpieczeństwo w porównaniu z pierwotną terapią AAD, przy użyciu ogólnych i specyficznych dla choroby kwestionariuszy HRQOL, a także ocena lat życia skorygowanych o jakość (QALY) i klasyfikacja objawów EHRA.

Trzecim celem jest ocena wpływu wczesnej interwencji na korzystanie z opieki zdrowotnej w zakresie chorób układu sercowo-naczyniowego i jej związku z obciążeniem AF/AT oraz ocena obciążenia leczeniem i opłacalności w porównaniu z AAD.

Projekt badania: Wieloośrodkowe, prospektywne, randomizowane, otwarte i zaślepione badanie 1:1 w celu oceny wyższości punktu końcowego (PROBE) w grupach równoległych, porównujące pierwszą linię izolacji żył płucnych (PVI) przy użyciu kriobalonu (Arctic Front AdvanceR, Medtronic) i pierwszej linii terapia lekami antyarytmicznymi (AAD). Pacjenci zostaną losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do pierwszej linii PVI z użyciem kriobalonu lub do pierwszej linii terapii AAD. Randomizacja blokowa 1:1 bezpośrednio po wszczepieniu wszczepialnego monitora pracy serca (ICM) przed uruchomieniem.

Po spełnieniu kryteriów włączenia i braku kryteriów wykluczenia ICM (Reveal Linq™, Medtronic, Inc., Minneapolis, MN) zostanie wstrzyknięty podskórnie w celu ciągłego monitorowania rytmu w ciągu 2-miesięcznego okresu wstępnego przed rozpoczęciem przydzielonego leczenia oraz następnie w ciągu 3 lat obserwacji. Zostanie użyte 6-minutowe odcięcie wykrywania dla AF. Pacjenci i lekarze będą ślepi na wynik ICM. Trzymiesięczny okres ślepej próby po leczeniu nie zostanie uwzględniony w analizie. SAE wykryte przez ICM będą zarządzane niezależnie od zaślepienia AF. Jeśli konieczne jest usunięcie ICM, pacjent powinien kontynuować badanie z alternatywnym narzędziem do monitorowania, zgodnie z definicją.

Badanie zostanie przeprowadzone w 4-5 ośrodkach uniwersyteckich w Szwecji, w 1-2 ośrodkach w Wielkiej Brytanii (Wielka Brytania) oraz w 4-5 ośrodkach w Europie, wszystkie z doświadczeniem w ablacji Cryoballoon AF. Każdy ośrodek zarejestruje co najmniej 20-30 pacjentów, co daje łącznie 220 pacjentów.

Terapia AAD przepisana przez lokalnych badaczy i zebrana przez badanych w aptece, jak w normalnej praktyce klinicznej. Powinny być inicjowane dronedaronem lub flekainidem jako pierwszą opcją. Dronedaron: - 400 mg dwa razy dziennie lub Flekainid: - (50-)100 (-200) mg dwa razy dziennie lub (100-)200 mg o powolnym uwalnianiu raz dziennie. 3-miesięczny „okres ślepej próby” pozwoli na miareczkowanie i optymalizację leku. Zmiana na drugą z dwóch pierwszych opcji AAD podyktowana brakiem skuteczności definiowanym przez objawy związane z AF lub nieakceptowalne działania niepożądane. Następnie inne AAD mogą być testowane w kolejności; propafenon i sotalol tak długo, jak zmiana leku mieści się w 3-miesięcznym okresie ślepej próby: Propafenon: - 150 mg trzy razy dziennie, zwiększając do 300 mg dwa razy dziennie, w razie potrzeby maksymalnie 300 mg trzy razy dziennie. Sotalol: - 80 mg dwa razy na dobę do 160 mg dwa razy na dobę. Po zakończeniu okresu ślepej zmiany leku zostanie zdefiniowana jako kliniczny punkt końcowy, tj. niepowodzenie leczenia.

Monitorowanie ryzyka proarytmii poprzez analizę EKG pod kątem wydłużenia skorygowanego odstępu QT (QTc), poszerzenia zespołu QRS i wydłużenia odstępu PR podczas każdej wizyty kontrolnej. Zaleca się monitorowanie EKG w dniach 1-3 u pacjentów, którym przepisano flekainid, propafenon lub sotalol. Kardiowersję należy wykonać tak szybko, jak to możliwe, z odpowiednią ochroną przed chorobą zakrzepowo-zatorową, jeśli istnieje ryzyko.

Lekarze zalecili trzymanie pacjentów w tej samej grupie terapeutycznej podczas obserwacji. Jeśli objawy nasilają się pomimo leczenia AAD z powodu ograniczonej skuteczności przy odpowiednich dawkach, pacjent może na życzenie poddać się ablacji AF z PVI, najlepiej po minimum 12 miesiącach terapii AAD.

Ablacja cewnika za pomocą PVI powinna być wykonywana zgodnie z rutyną kliniczną. Sama PVI zostanie przeprowadzona przy użyciu kriobalonu 28 mm z cewnikiem Achieve do mapowania kołowego (ACM) w celu rejestracji potencjałów żył płucnych. Aplikacja kriobalonu przez 4 minuty do każdej żyły, kierując się zanikiem potencjałów PV lub obniżeniem temperatury do co najmniej minus 40 stopni C w ciągu pierwszych 120 sekund, jeśli nie można uwidocznić potencjałów PV. Po ablacji wszystkich żył płucnych blok wejścia podczas rytmu zatokowego należy ocenić za pomocą udokumentowanego bloku wejścia PV z każdego PV za pomocą okrągłego cewnika mapującego.

Biomarkery s100b, troponina-T (TnT) i NT-pro-BNP (mózgowy peptyd natriuretyczny) zostaną pozyskane z krwi żylnej obwodowej w laboratorium w dniu zabiegu (linia wyjściowa) przed wprowadzeniem cewników do serca i ponownie po zastosowania ablacji po usunięciu cewnika przezprzegrodowego. Wszystkie trzy markery są następnie pobierane po raz trzeci z krwi obwodowej po 6-18 godzinach i NT-pro-BNP po 3, 12, 24, 36 miesiącach obserwacji.

Kontrola Ponowna ablacja może być przeprowadzona najwcześniej 3 miesiące po poprzedniej procedurze ablacji AF, jeśli objawy utrzymują się lub nawracają, pod warunkiem udokumentowania AF/AT w EKG. Sama PVI zostanie przeprowadzona przy użyciu kriobalonu z okrągłym cewnikiem mapującym do oceny bloku przewodzenia wejściowego. Pacjentom można zaproponować trzecią ablację AF. Jeśli pacjent odmówi ponownej interwencji pomimo objawowego nawrotu AF, pacjentowi można zaproponować AAD, co zostanie uznane za nieudaną ablację, chyba że zostanie przepisany sam lek beta-adrenolityczny. Jeśli wszystkie PV zostaną wyizolowane podczas powtórnej procedury ablacji, można wykonać inne zmiany z wyjątkiem izolacji tylnej ściany, chyba że zostanie zastosowana ablacja w polu pulsacyjnym, ale leczenie zostanie określone jako nieudana PVI.

Studia trwają 3 lata z 18-miesięcznym okresem zapisów. Pacjenci będą obserwowani po trzech, sześciu, dziewięciu, 12, 18, 24, 30 i 36 miesiącach od zabiegu ablacji lub rozpoczęcia terapii AAD. Wizyta telefoniczna pielęgniarki zostanie zaplanowana na 6, 9, 18 i 30 miesięcy w celu zarejestrowania zdarzeń klinicznych, leków i zdarzeń niepożądanych. Wszystkie punkty końcowe zostaną ocenione podczas ostatniej wizyty przed przejściem.

Zdarzenie kliniczne to każde zdarzenie związane z chorobą sercowo-naczyniową lub AF/AT; takie jak nabycie nowej choroby współistniejącej, nowy czynnik ryzyka skutkujący zwiększonym ryzykiem krwawienia, nowa interwencja sercowo-naczyniowa, taka jak kardiowersja, angiografia, operacja pomostowania itp., ale która nie została zdefiniowana jako AE.

Wszystkie „poważne zdarzenia niepożądane” (SAE) zostaną udokumentowane w „formularzu zdarzeń niepożądanych” ORAZ „formularzu poważnych zdarzeń niepożądanych” i zgłoszone do niezależnego komitetu ds. zdarzeń klinicznych. Wszystkie zdarzenia zgonu będą udokumentowane w „Formularzu zgonu”. Zgon z dowolnej przyczyny zostanie sklasyfikowany jako zgon niezwiązany z układem sercowo-naczyniowym (w tym zgon nieznany, z wyłączeniem nagłej śmierci) lub zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych (nagły (w tym arytmia, zawał mięśnia sercowego) vs. nienagły) ) lub Naczyniowe) Analiza statystyczna Bezpieczeństwo — Wszyscy randomizowani pacjenci zostaną włączeni do analizy bezpieczeństwa. W analizie bezpieczeństwa wykorzystuje się wyłącznie obserwowane obserwacje.

Zmodyfikowany zamiar leczenia (mITT) — Wszyscy randomizowani pacjenci, którzy otrzymują leczenie. Główna analiza zostanie przeprowadzona na populacji mITT.

Zgodnie z protokołem (PP) — Wszyscy randomizowani pacjenci, którzy ukończyli 12-miesięczny okres leczenia w ramach badania bez żadnego poważnego naruszenia protokołu (np. brak uprawnień, przedwczesne wycofanie, słaba zgodność). Populacja PP zostanie zdefiniowana w czystym pliku.

Brakujące dane; Zmienna główna zostanie przypisana przy użyciu „imputacji najgorszego przypadku” dla regresji logistycznej, jeśli wielkość brakujących danych jest niewielka, powiedzmy około 5%. Plan analizy statystycznej będzie zawierał zarys strategii wielokrotnej imputacji, która ma być stosowana w sytuacji z większą liczbą brakujących pierwszorzędowych punktów końcowych.

Hipoteza generująca analizy zmiennych wtórnych będzie wykorzystywać uproszczone podejście ostatniej obserwacji w przypadku, gdy ilość brakujących danych jest ograniczona, powiedzmy, mniej niż 5%. Plan analizy statystycznej (SAP) będzie zawierał zarys strategii wielu imputacji, która ma być stosowana w sytuacji z większą liczbą brakujących drugorzędowych punktów końcowych.

Podgrupy i analizy eksploracyjne; Można przeprowadzić analizy eksploracyjne w celu zbadania zależności między leczeniem a punktami końcowymi oraz czynników predykcyjnych nawrotów AF.

Metody statystyczne; Zmienna podstawowa, brak tachyarytmii przedsionkowej przez co najmniej 12 miesięcy z 90-dniowym początkowym okresem ślepej próby, zostanie przeanalizowana przy użyciu regresji logistycznej skorygowanej o następujące dodatkowe współzmienne (wartości wyjściowe): choroba wieńcowa, nadciśnienie i wskaźnik objętości lewego przedsionka. Do wizualizacji efektu leczenia w całej badanej populacji zostaną wykorzystane metody graficzne, takie jak wykresy Kaplana-Meiera: „Wolność tachyarytmii do 12 miesięcy z 90-dniowym okresem ślepej próby”.

Główną populacją do analizy będzie zmodyfikowana populacja zgodna z zamiarem leczenia: wszyscy leczeni pacjenci zrandomizowani. Przyjmuje się, że liczba randomizowanych pacjentów, którzy nie są leczeni, wynosi co najwyżej garstkę. Populacja Per Protocol zostanie zdefiniowana na spotkaniu Clean File Meeting i zostanie wykorzystana do analizy wrażliwości dla analizy głównej zmiennej przy użyciu tych samych metod, co dla analizy głównej.

Zestaw zmiennych drugorzędnych nie będzie korygowany pod kątem krotności. Wszystkie wyniki wśród zmiennych drugorzędnych w populacji głównej postrzegane jako eksploracyjne i generujące hipotezy. Metody statystyczne dla każdego drugorzędowego punktu końcowego zostaną szczegółowo opisane w Planie analizy statystycznej. Wszystkie zmienne ciągłe zostaną przedstawione według grupy leczenia przy użyciu statystyk opisowych w postaci średniej, odchylenia standardowego (SD), wartości maksymalnej i minimalnej, dodatkowo mediany, 25. i 75. percentyl zostaną przedstawione, gdy będzie to odpowiednie. Średnia różnica między grupami terapeutycznymi zostanie przedstawiona z 95% przedziałami ufności (CI).

Przykładowe obliczenia: Badanie z randomizacją 1:1: Odsetek osób wolnych od tachyarytmii przedsionkowej przed 12 miesiącami z 90-dniowym okresem ślepej próby, szacowany na 55% w grupie ablacyjnej na podstawie wcześniejszego badania ablacji migotania przedsionków kriobalonem u pacjentów z przetrwałym migotaniem przedsionków monitorowanych za pomocą ICM w porównaniu z 30 % w ramieniu leku, na podstawie 25% różnicy w braku AF między grupami leczenia w badaniu leczenia pierwszego rzutu u pacjentów z napadowym AF. 40% brak poablacji AF u pacjentów z przetrwałym AF uznano za zbyt pesymistyczne jak na badanie pierwszego rzutu. Trzy wcześniejsze badania AAD oceniające skuteczność leku u pacjentów z przetrwałym AF po kardiowersji, z wykorzystaniem zapisów przerywanych, wykazały brak migotania przedsionków w zakresie od 30 do 42%. Uznając, że ICM pozwoli wykryć więcej epizodów AF, szacuje się, że brak AF po kardiowersji po AAD po 12 miesiącach mieści się w dolnym zakresie, tj. 30%, w tym badaniu.

2-minutowa granica wykrywania AF ma niższą dodatnią wartość predykcyjną w porównaniu z 6-minutowym czasem odcięcia epizodu, co zmniejszy całkowitą liczbę epizodów i fałszywie dodatnie wykrywanie bez zaniedbywania istotnych informacji klinicznych, co nie wpłynie na obciążenie AF. Dlatego racjonalne wydaje się przyjęcie 6 minut jako punktu odcięcia epizodu AF, co, jak się oczekuje, zwiększy co najwyżej o 5% brak AF o 5% w obu leczonych grupach, ale bez wpływu na względne różnice w leczeniu w obu grupach.

Aby mieć 90% szans (tj. moc = 90%) przy 5% poziomie istotności wykrycia poprawy pierwotnego punktu końcowego z 30% w grupie kontrolnej do 55% w grupie poddanej ablacji, potrzebnych jest łącznie 156 pacjentów. Po dostosowaniu do założonego wskaźnika krzyżowego wynoszącego około 10% w ramieniu leku i 5% w ramieniu ablacji, całkowita wielkość próby wyniesie 220.

Sekwencja alokacji leczenia wygenerowana w Statistical Analysis Software (SAS) lub R przez sekcję Biostatistics w Uppsala Clinical Research Center (UCR) przy użyciu permutowanych bloków i alokacji 1:1, stratyfikacji według ośrodka i rodzaju przetrwałego AF. Pacjenci przydzieleni losowo przy użyciu funkcji Interactive Web Response System (IWRS) w Viedoc.