Ensilinjan kryoablaatio jatkuvan eteisvärinän varhaiseen hoitoon

Ensisijaisena tavoitteena on arvioida, onko Arctic Front -kryopallolla ensilinjan hoitona suoritettu varhainen keuhkolaskimon eristys (PVI) parempi kuin antiarytmiset lääkkeet (AAD) estämään eteisrytmihäiriöiden uusiutumista potilailla, joilla on jatkuva eteisvärinä (AF).

Toissijaisena päätavoitteena on arvioida varhaisen invasiivisen hoidon vaikutusta terveyteen liittyvään elämänlaatuun (HRQOL) ja oireisiin sekä turvallisuuteen verrattuna primaariseen AAD-hoitoon käyttämällä geneerisiä ja sairauskohtaisia ​​HRQOL-kyselylomakkeita sekä arvioida laatusopeutettuja elinvuosia. (QALYs) -pisteet ja oireiden EHRA-luokitus.

Kolmantena tavoitteena on arvioida varhaisen puuttumisen vaikutusta sydän- ja verisuoniterveydenhuollon käyttöön ja sen suhdetta AF/AT-taakkaan sekä arvioida hoidon taakkaa ja kustannustehokkuutta verrattuna AAD:hen.

Tutkimuksen suunnittelu: Monikeskus, prospektiivinen 1:1 satunnaistettu avoin sokkoutettu päätepisteen (PROBE) arvioimiseksi kontrolloitu rinnakkaisten ryhmien paremmuuskoe, jossa verrataan ensimmäisen linjan keuhkolaskimoeristystä (PVI) käyttämällä kryopalloa (Arctic Front AdvanceR, Medtronic) ja ensimmäisen linjan rytmihäiriölääkkeiden (AAD) hoitoon. Potilaat satunnaistetaan suhteessa 1:1 ensilinjan PVI-hoitoon kryopallolla tai ensimmäisen linjan AAD-hoitoon. 1:1 lohkosatunnaistaminen välittömästi implantoitavan sydänmonitorin (ICM) implantoinnin jälkeen ennen sisäänajoa.

Kun sisällyttämiskriteerit on täytetty ja poissulkemiskriteerit on täytetty, ICM (Reveal Linq™, Medtronic, Inc., Minneapolis, MN) ruiskutetaan ihon alle jatkuvaa rytmin seurantaa varten 2 kuukauden sisäänajojakson aikana ennen määrätyn hoidon aloittamista, ja sitten 3 vuoden seurannan aikana. AF:lle käytetään 6 minuutin tunnistuksen katkaisua. Potilaat ja lääkärit sokeutuvat ICM-tulokseen. Kolmen kuukauden tyhjennysjakso hoidon jälkeen ei sisälly analyysiin. ICM:n kautta havaittuja SAE-tapauksia hallitaan AF:n sokaisemisesta riippumatta. Jos ICM on poistettava, potilaan on jatkettava tutkimusta määritellyllä vaihtoehtoisella seurantatyökalulla.

Koe suoritetaan 4-5 yliopistokeskuksessa Ruotsissa, 1-2 keskuksessa Isossa-Britanniassa (UK) ja 4-5 keskuksessa Euroopassa, joilla kaikilla on kokemusta Cryoballoon AF -ablaatiosta. Jokainen keskus rekisteröi vähintään 20-30 potilasta, yhteensä 220 potilasta.

Paikallisten tutkijoiden määräämä AAD-hoito, jonka koehenkilöt keräävät apteekista normaalin kliinisen käytännön mukaisesti. Ne tulee aloittaa joko dronedaronilla tai flekainidilla ensimmäisenä vaihtoehtona. Dronedaroni: - 400 mg kahdesti vuorokaudessa tai Flecainide: - (50-)100 (-200) mg kahdesti vuorokaudessa tai hitaasti vapautuva (100-) 200 mg kerran päivässä. Kolmen kuukauden "tyhjennysjakso" mahdollistaa lääkkeiden titrauksen ja optimoinnin. Muutos toiseen kahdesta ensimmäisestä AAD-vaihtoehdosta, joka johtuu AF:hen liittyvien oireiden tai sietämättömien sivuvaikutusten määrittelemästä tehon puutteesta. Sen jälkeen muut AAD:t voidaan testata järjestyksessä; propafenoni ja sotaloli niin kauan kuin lääkitys muuttuu 3 kuukauden tyhjennysjakson sisällä: Propafenoni: - 150 mg kolme kertaa vuorokaudessa nostaen 300 mg:aan kahdesti vuorokaudessa, tarvittaessa enintään 300 mg kolmesti vuorokaudessa. Sotaloli: - 80 mg kahdesti vuorokaudessa, enintään 160 mg kahdesti vuorokaudessa. Kun tyhjennysjakso on päättynyt, kliiniseksi päätetapahtumaksi määritellään lääkityksen muutos, eli hoidon epäonnistuminen.

Proarytmian riskin seuranta analysoimalla EKG:n pitkittyneen korjatun QT-ajan (QTc), levenneen QRS-kompleksin ja pidentyneen PR-välin varalta jokaisella seurannalla. EKG:n seurantaa päivinä 1-3 suositellaan potilaille, joille on määrätty flekainidia, propafenonia tai sotalolia. Kardiversio tulee suorittaa mahdollisimman pian ja riittävä suoja tromboemboliaa vastaan, jos se on vaarassa.

Lääkärit neuvoivat pitämään potilaat samassa hoitohaarassa seurannan ajan. Jos oireet pahenevat AAD-hoidosta huolimatta riittävien annosten rajallisen tehon vuoksi, potilaalle voidaan tarvittaessa tehdä AF-ablaatio PVI:llä mieluiten vähintään 12 kuukauden AAD-hoidon jälkeen.

Katetriablaatio PVI:llä tulee noudattaa kliinistä rutiinia. Pelkästään PVI suoritetaan käyttämällä 28 mm:n kryopalloa, jossa on Achieve circular mapping (ACM) -katetri keuhkolaskimopotentiaalien rekisteröimiseksi. Kryopallon levitys 4 minuuttia jokaiseen laskimoon ohjattuna PV-potentiaalien katoamisen tai lämpötilan laskemisen vähintään miinus 40 C asteeseen ensimmäisen 120 sekunnin aikana, jos PV-potentiaalia ei voida visualisoida. Kaikkien keuhkolaskimoiden ablaation jälkeen sisääntulokatkos sinusrytmin aikana tulee arvioida PV-sisääntulokatkoksen avulla, joka dokumentoidaan kustakin PV:stä käyttämällä ympyräkartoituskatetria.

Biomarkkerit s100b, troponiini-T (TnT) ja NT-pro-BNP (aivojen natriureettinen peptidi) saadaan ääreislaskimoverestä laboratoriossa toimenpidepäivänä (perustaso) ennen katetrien asettamista sydämeen ja uudelleen sen jälkeen. ablaatiokäsittelyt transseptaalikatetrin poistamisen jälkeen. Kaikista kolmesta markkerista otetaan sen jälkeen näytteet kolmannen kerran ääreisverestä 6-18 tunnin kuluttua ja NT-pro-BNP 3, 12, 24 ja 36 kuukauden seurannan jälkeen.

Seuranta Reablaatiot voidaan tehdä aikaisintaan 3 kuukautta edellisen AF-ablaatiotoimenpiteen jälkeen, jos oireet jatkuvat tai toistuvat edellyttäen, että AF/AT on dokumentoitu EKG:ssä. Pelkästään PVI suoritetaan käyttämällä kryopalloa, jossa on pyöreä kartoituskatetri sisääntulon johtumislohkon arvioimiseksi. Potilaille voidaan tarjota kolmas AF-ablaatio. Jos potilas kieltäytyy toistuvasta interventiosta AF:n oireenmukaisesta uusiutumisesta huolimatta, potilaalle voidaan tarjota AAD, ja se määritellään epäonnistuneeksi ablaatioksi, ellei pelkkää beetasalpaajaa määrätä. Jos kaikki PV:t eristetään toistetussa ablaatiomenettelyssä, muita leesioita voidaan suorittaa takaseinämän eristämistä lukuun ottamatta, ellei pulssikenttäablaatiota käytetä, mutta hoito määritellään epäonnistuneeksi PVI:ksi.

Opintojen kesto on 3 vuotta ja ilmoittautumisaika 18 kuukautta. Potilaita seurataan kolmen, kuuden, yhdeksän, 12, 18, 24, 30 ja 36 kuukauden kuluttua ablaatiotoimenpiteestä tai AAD-hoidon aloittamisesta. Sairaanhoitajan puhelinkäynti suunnitellaan 6, 9, 18 ja 30 kuukauden kohdalla kliinisten tapahtumien, lääkityksen ja haittatapahtumien kirjaamiseksi. Kaikki päätepisteet arvioidaan viimeisellä käynnillä ennen risteämistä.

Kliininen tapahtuma on mikä tahansa tapahtuma, joka liittyy sydän- ja verisuonitautiin tai AF/AT:hen; kuten uuden rinnakkaissairauden saaminen, uusi riskitekijä, joka johtaa lisääntyneeseen verenvuotoriskiin, uusi kardiovaskulaarinen interventio, kuten kardioversio, angiografia, ohitusleikkaus jne., mutta jota ei määritellä AE:ksi.

Kaikki "vakavat haittatapahtumat" (SAE) dokumentoidaan "haittatapahtumalomakkeella" JA "vakavat haittatapahtumat -lomakkeella" ja niistä raportoidaan riippumattomalle kliinisten tapahtumien komitealle. Kaikki kuolemantapaukset dokumentoidaan "Kuolemanilmoituslomakkeille". Kaikesta syystä johtuva kuolema luokitellaan joko ei-sydän- ja verisuoniperäiseksi (mukaan lukien tuntematon, pois lukien äkillinen kuolema tai sydän- ja verisuoniperäinen kuolema (äkillinen (sisältäen rytmihäiriö, sydäninfarkti) vs ei-äkillinen). ) tai Verisuonten) Tilastollinen analyysi Turvallisuus - Kaikki satunnaistetut potilaat otetaan mukaan turvallisuusanalyysiin. Turvallisuusanalyysissä käytetään vain havaittuja havaintoja.

Modified Intention to Treatment (mITT) – Kaikki hoitoa saavat satunnaistetut potilaat. Pääanalyysi tehdään mITT-populaatiolle.

Protokollaa kohti (PP) - Kaikki satunnaistetut potilaat, jotka suorittavat 12 kuukauden tutkimushoitojakson loppuun ilman merkittäviä protokollan rikkomuksia (esimerkiksi kelpaamattomuus, varhainen vetäytyminen, huono hoitomyöntyvyys). PP-populaatio määritellään puhtaassa tiedostossa.

Puuttuvat tiedot; Ensisijainen muuttuja imputoidaan käyttämällä "pahimman tapauksen imputaatiota" logistiselle regressiolle, jos puuttuvien tietojen suuruus on pieni, esimerkiksi noin 5%. Tilastollinen analyysisuunnitelma sisältää hahmotelman useiden imputaatioiden strategiasta, jota käytetään tilanteessa, jossa puuttuu suurempi määrä ensisijaisia ​​päätepisteitä.

Toissijaisten muuttujien analyyseja luova hypoteesi käyttää yksinkertaistettua Viimeisen havainnon lähestymistapaa, jos puuttuvien tietojen määrä on rajoitettu, esimerkiksi alle 5 %. Tilastollinen analyysisuunnitelma (SAP) sisältää hahmotelman usean imputoinnin strategialle, jota käytetään tilanteessa, jossa puuttuu suurempi määrä toissijaisia ​​päätepisteitä.

Alaryhmät ja tutkivat analyysit; Tutkivia analyyseja voidaan suorittaa hoitojen ja päätepisteiden välisten suhteiden sekä AF:n uusiutumisen ennakoivien tekijöiden tutkimiseksi.

Tilastolliset menetelmät; Ensisijainen muuttuja, vapaa eteisen takyarytmiasta vähintään 12 kuukauden ajan ja 90 päivän alkutyhjennysjakso, analysoidaan käyttämällä logistista regressiota, joka on säädetty seuraavilla lisäkovariaatteilla (perusarvot): Sepelvaltimotauti, Hypertensio ja vasemman eteisen tilavuusindeksi. Graafisia menetelmiä, kuten Kaplan-Meier-kaavioita, käytetään visualisoimaan hoitovaikutus koko tutkimuspopulaatiossa: "Takyarytmian vapaus 12 kuukauteen asti 90 päivän sammutusjaksolla".

Pääasiallinen analyysipopulaatio on muokattu hoitoaikeuspopulaatio: kaikki hoidetut potilaat satunnaistettuina. Hoitamattomien satunnaistettujen henkilöiden lukumäärän oletetaan olevan korkeintaan kourallinen. Protokollakohtainen populaatio määritellään Clean File Meetingissa, ja sitä käytetään herkkyysanalyysiin ensisijaisen muuttujan analyysissä samoilla menetelmillä kuin pääanalyysissä.

Toissijaisten muuttujien joukkoa ei säädetä moninkertaisuuden vuoksi. Kaikki pääjoukon toissijaisten muuttujien havainnot katsottiin tutkivaksi ja hypoteeseja luoviksi. Kunkin toissijaisen päätepisteen tilastolliset menetelmät kuvataan yksityiskohtaisesti tilastoanalyysisuunnitelmassa. Kaikki jatkuvat muuttujat esitetään hoitoryhmäkohtaisesti käyttämällä kuvaavia tilastoja keskiarvon, keskihajonnan (SD), max- ja min-arvojen perusteella, lisäksi mediaanit, 25. ja 75. persentiilit esitetään tarvittaessa. Keskimääräinen ero hoitoryhmien välillä esitetään 95 %:n luottamusvälillä (CI).

Näytteen laskeminen: Tutkimus satunnaistettu 1:1: Eteisen takyarytmiasta vapautumisen osuus ennen 12 kuukautta 90 päivän tyhjennysjakson ollessa arviolta 55 % ablaatioryhmässä perustuen aiempaan kryoballoon AF-ablaatiotutkimukseen, jossa oli jatkuvaa AF-potilaita, joita seurattiin ICM:llä vs. 30 % lääkehaarassa, joka perustuu 25 % eroon AF-vapaassa hoitoryhmissä paroksysmaalisen AF:n potilaiden ensilinjan hoitotutkimuksessa. 40 %:n vapaus AF:n postblaatiosta jatkuvassa AF-potilaissa arvioitiin liian pessimistiseksi ensimmäisen linjan tutkimukseen. Kolmessa aikaisemmassa AAD-tutkimuksessa, joissa arvioitiin lääkkeen tehoa jatkuvalla AF-potilailla kardioversion jälkeen ja joissa käytettiin jaksoittaisia ​​tallennuksia, raportoitiin AF-vapauden vaihteluvälillä 30–42 %. Koska ICM havaitsi enemmän AF-jaksoja, vapautumisen AF:stä kardioversion jälkeisestä AAD:sta 12 kuukauden kohdalla arvioidaan olevan alemmalla alueella, eli 30 %, tässä kokeessa.

Kahden minuutin AF-tunnistuksen rajalla on pienempi positiivinen ennustearvo verrattuna 6 minuutin katkaisujakson kestoon, mikä vähentää jaksojen kokonaismäärää ja vääriä positiivisia havaintoja laiminlyömättä asiaankuuluvia kliinisiä tietoja, pitäen AF-taakan ennallaan. Siksi vaikuttaa järkevältä käyttää 6 minuuttia AF-jakson rajana, jonka odotetaan lisäävän AF-vapautta korkeintaan 5 % molemmissa hoitoryhmissä, mutta vaikuttamatta suhteellisiin hoitoeroihin näissä kahdessa ryhmässä.

Saadakseen 90 %:n todennäköisyyden (ts. teho = 90 %) 5 %:n merkitsevyystasolla primaarisen tuloksen paranemisen havaitsemiseksi 30 %:sta kontrolliryhmässä 55 %:iin ablaatioryhmässä, yhteensä 156 potilasta tarvitaan. Kun otetaan huomioon oletettu ylitysaste, joka on noin 10 % lääkehaarassa ja 5 % ablaatiohaarassa, kokonaisnäytteen koko on 220.

Hoidon allokointisekvenssi on luotu Statistical Analysis Software (SAS) -ohjelmistossa tai R:ssä Uppsalan kliinisen tutkimuskeskuksen (UCR) Biostatistics-osastolla käyttämällä permutoituja lohkoja ja 1:1-allokaatiota, kerrostumista keskuksen ja pysyvän AF:n tyypin mukaan. Potilaat satunnaistettiin käyttämällä Interactive Web Response System (IWRS) -toimintoa Viedocissa.