Első vonalbeli krioabláció a tartós pitvarfibrilláció korai kezelésére

Az elsődleges cél annak értékelése, hogy az Arctic Front krioballonnal első vonalbeli terápiaként végzett korai pulmonális véna izoláció (PVI) jobb-e az antiarrhythmiás gyógyszereknél (AAD) a pitvari aritmia kiújulásának megelőzésében tartós pitvarfibrillációban (AF) szenvedő betegeknél.

A fő másodlagos cél a korai invazív beavatkozás egészséggel kapcsolatos életminőségre (HRQOL) és tünetekre, valamint a biztonságra gyakorolt ​​hatásának értékelése az elsődleges AAD terápiával összehasonlítva, általános és betegség-specifikus HRQOL kérdőívek felhasználásával, valamint a minőségileg korrigált életévek értékelésével. (QALYs) pontszám és a tünetek EHRA osztályozása.

A harmadik cél a korai beavatkozás hatásának felmérése a szív- és érrendszeri egészségügyi ellátás igénybevételére, valamint az AF/AT teherrel való kapcsolata, valamint a kezelés terheinek és költséghatékonyságának felmérése az AAD-hez képest.

Vizsgálatterv: Multicentrikus, prospektív, 1:1 arányú, randomizált, nyílt vak a végpont (PROBE) kiértékelésére, kontrollált párhuzamos csoportos felsőbbrendűségi vizsgálat, amely az első vonalbeli pulmonalis véna izolációt (PVI) hasonlítja össze krioballon (Arctic Front AdvanceR, Medtronic) és első vonalbeli alkalmazásával. antiaritmiás gyógyszeres (AAD) terápia. A betegeket 1:1 arányban randomizálják az első vonalbeli PVI-re a krioballon használatával vagy az első vonalbeli AAD-terápiára. 1:1 arányú blokk randomizálás közvetlenül a beültethető szívmonitor (ICM) beültetése után a befutás előtt.

A felvételi kritériumok teljesítése és a kizárási kritériumok hiánya után egy ICM-et (Reveal Linq™, Medtronic, Inc., Minneapolis, MN) szubkután injektálnak a ritmus folyamatos monitorozására a kijelölt kezelés megkezdése előtti 2 hónapos „bejáratási” időszakban, és majd 3 éves követés alatt. 6 perces észlelési határértéket használ az AF-hez. A betegek és az orvosok nem látják az ICM eredményét. A kezelést követő három hónapos üresjárati időszak nem számít bele az elemzésbe. Az ICM-en keresztül észlelt SAE-k kezelése az AF vakításától függetlenül történik. Ha az ICM-et ki kell ültetni, a betegnek a meghatározott alternatív megfigyelőeszközzel kell folytatnia a vizsgálatot.

A vizsgálatot 4-5 egyetemi központban végzik Svédországban, 1-2 központban az Egyesült Királyságban (Egyesült Királyság) és 4-5 európai központban, amelyek mindegyike rendelkezik tapasztalattal a Cryoballoon AF ablációban. Minden központ legalább 20-30 beteget regisztrál, összesen 220 beteget.

A helyi kutatók által felírt AAD-terápia, amelyet az alanyok gyűjtenek be a gyógyszertárban, mint a szokásos klinikai gyakorlatban. Először dronedaronnal vagy flekainiddal kell kezdeni. Dronedaron: - 400 mg naponta kétszer vagy Flecainide: - (50-)100 (-200) mg naponta kétszer vagy lassú felszabadulás (100-)200 mg naponta egyszer. A 3 hónapos "kiürítési időszak" lehetővé teszi a gyógyszer titrálását és optimalizálását. Változás a két első alternatíva AAD közül a másikra, amelyet az AF-hez kapcsolódó tünetek vagy elviselhetetlen mellékhatások által meghatározott hatékonyság hiánya vezérel. Ezt követően más AAD-k is tesztelhetők sorrendben; propafenon és szotalol mindaddig, amíg a gyógyszerváltás a 3 hónapos bezárási időszakon belül van: Propafenon: - 150 mg naponta háromszor, napi kétszer 300 mg-ra növelve, ha szükséges, legfeljebb napi háromszor 300 mg. Szotalol: - 80 mg naponta kétszer, legfeljebb 160 mg naponta kétszer. Az üresedési időszak lejárta után a gyógyszeres kezelés megváltoztatása klinikai végpontként, azaz a kezelés sikertelenségeként lesz meghatározva.

A proarrhythmia kockázatának nyomon követése az EKG elemzésével a megnyúlt korrigált QT-intervallum (QTc), a kiszélesedett QRS-komplexum és a megnyúlt PR-intervallum minden követéskor. Flekainidot, propafenont vagy szotalolt kapó betegeknél az 1-3. napon EKG-ellenőrzés javasolt. A kardioverziót a lehető leghamarabb el kell végezni, megfelelő védelemmel a thromboembolia ellen, ha fennáll a veszély.

Az orvosok azt tanácsolták, hogy a betegeket ugyanabban a kezelési karban tartsák a követés alatt. Ha a tünetek az AAD-terápia ellenére súlyosbodnak a megfelelő dózisok korlátozott hatékonysága miatt, a beteg kérésre AF-abláción eshet át PVI-vel lehetőleg legalább 12 hónapos AAD-terápia után.

A PVI-vel végzett katéteres ablációnak követnie kell a klinikai rutint. A PVI-t önmagában egy 28 mm-es krioballon segítségével hajtják végre egy Achieve körkörös térképezési (ACM) katéterrel a tüdővéna potenciálok rögzítésére. Krioballon alkalmazása 4 percig minden vénában a PV potenciálok eltűnése vagy a hőmérséklet legalább mínusz 40 C fokra történő csökkentése az első 120 másodpercen belül, ha nem látható PV potenciál. Az összes tüdővéna ablációja után a szinuszritmus alatti belépési blokkot minden PV-ből dokumentált PV bemeneti blokk segítségével, körkörös térképező katéter segítségével kell értékelni.

Az s100b, a troponin-T (TnT) és az NT-pro-BNP (agyi natriuretikus peptid) biomarkereket a perifériás vénás vérből nyerik ki a laboratóriumban az eljárás napján (alapvonal), mielőtt a katétereket a szívbe helyezik, majd ezután is. ablációs alkalmazások a transzseptális katéter eltávolítása után. Ezt követően mindhárom markert harmadszor vesznek mintát a perifériás vérből 6-18 óra elteltével, és NT-pro-BNP-t 3, 12, 24 és 36 hónapos követés után.

Utókövetés A reabláció legkorábban 3 hónappal az előző AF ablációs eljárás után végezhető, ha a tünetek továbbra is fennállnak vagy kiújulnak, feltéve, hogy az AF/AT EKG-t dokumentálják. A PVI önmagában egy krioballon segítségével történik, körkörös leképező katéterrel a bemeneti vezetési blokk értékelésére. A betegek 3. AF ablációt ajánlhatnak fel. Ha a beteg az AF tüneti kiújulása ellenére visszautasítja az ismételt beavatkozást, a betegnek AAD-t lehet ajánlani, és sikertelen ablációnak minősül, hacsak nem írnak fel önmagában béta-blokkolót. Ha az összes PV-t izolálják az ismételt ablációs eljárás során, a hátsó fal izolálásán kívül más léziók is elvégezhetők, kivéve, ha pulzáló mező ablációt alkalmaznak, de a kezelést sikertelen PVI-ként határozzák meg.

A tanulmányi idő 3 év, 18 hónapos beiratkozási idővel. A betegeket három, hat, kilenc, 12, 18, 24, 30 és 36 hónappal az ablációs eljárás vagy az AAD-terápia megkezdése után követik nyomon. A nővér telefonos látogatását 6, 9, 18 és 30 hónapra tervezik a klinikai események, a gyógyszeres kezelés és a mellékhatások rögzítése céljából. Az összes végpontot a keresztezés előtti utolsó látogatáskor értékeljük.

Klinikai esemény minden olyan esemény, amely szív- és érrendszeri betegséggel vagy AF/AT-vel kapcsolatos; mint például egy új társbetegség megszerzése, új kockázati tényező, amely megnövekedett vérzési kockázatot eredményez, új kardiovaszkuláris beavatkozás, mint például kardioverzió, angiográfia, bypass műtét stb., de amelyek nem minősülnek mellékhatásnak.

Minden „Súlyos nemkívánatos eseményt” (SAE) a „Nemkívánatos események űrlapon” ÉS „Súlyos nemkívánatos események űrlapon” kell dokumentálni, és jelenteni kell egy független Klinikai Események Bizottságnak. Minden halálesetet dokumentálni kell a „Halálesetet bejelentő űrlapokon”. A minden okból bekövetkező haláleset vagy nem szív- és érrendszeri (beleértve az ismeretlent, kivéve a hirtelen halált, vagy a szív- és érrendszeri halálozást (hirtelen (beleértve az aritmiás, szívinfarktust) vagy a nem hirtelen bekövetkezett) kategóriába sorolják ) vagy Vascularis) Statisztikai elemzés Biztonság – Minden randomizált beteget bevonunk a biztonsági elemzésbe. A biztonsági elemzésben csak a megfigyelt megfigyeléseket használjuk fel.

Módosított kezelési szándék (mITT) – Minden randomizált beteg, aki kezelésben részesül. A fő elemzést az mITT-populáción végezzük el.

Protokollonként (PP) – Minden randomizált beteg, aki a 12 hónapos vizsgálati kezelési időszakot a protokoll jelentősebb megsértése nélkül fejezte be (például alkalmatlanság, korai visszavonás, rossz együttműködés). A PP populáció a tiszta fájlban lesz meghatározva.

Hiányzó adatok; Az elsődleges változót a rendszer a logisztikai regresszió "legrosszabb eset imputációjával" imputálja, ha a hiányzó adatok nagysága kicsi, mondjuk körülbelül 5%. A statisztikai elemzési terv tartalmazni fogja a többszörös imputációs stratégia vázlatát, amelyet nagyobb számú hiányzó elsődleges végpont esetén használnak.

A másodlagos változók elemzését generáló hipotézis az utolsó megfigyelés leegyszerűsített megközelítését fogja használni abban az esetben, ha a hiányzó adatok mennyisége korlátozott, mondjuk 5%-nál kevesebb. A statisztikai elemzési terv (SAP) tartalmazni fogja a többszörös imputációs stratégia vázlatát, amelyet nagyobb mennyiségű hiányzó másodlagos végpont esetén használnak.

Alcsoportok és feltáró elemzések; Feltáró elemzések végezhetők a kezelések és a végpontok közötti kapcsolatok, valamint az AF-kiújulások előrejelző tényezőinek vizsgálatára.

Statisztikai módszerek; Az elsődleges változót, amely legalább 12 hónapig mentes a pitvari tachyarrhythmiától, 90 napos kezdeti üresedési periódussal, logisztikai regresszióval kerül elemzésre, amelyet a következő további kovariánsokhoz (alapértékekhez) igazítottak: koszorúér-betegség, magas vérnyomás és bal pitvari térfogatindex. Grafikus módszereket, például Kaplan-Meier diagramokat használnak a kezelés hatásának megjelenítésére a teljes vizsgálati populációban: "A tachyarrhythmia mentessége 12 hónapig 90 napos kioltási periódussal".

A fő elemzési populáció egy módosított Intention to Treat populáció lesz: minden kezelt beteg randomizáltként. A nem kezelt randomizált alanyok száma legfeljebb egy maroknyi. A protokollonkénti populációt a Clean File Meetingen határozzák meg, és érzékenységelemzéshez használják az elsődleges változó elemzéséhez, ugyanazokkal a módszerekkel, mint a fő elemzésnél.

A másodlagos változók halmazát nem módosítja a multiplicitás. A főpopuláció másodlagos változóira vonatkozó összes megállapítást feltárónak és hipotézisgenerálónak tekintik. Az egyes másodlagos végpontokra vonatkozó statisztikai módszereket a statisztikai elemzési tervben részletesen ismertetjük. Az összes folytonos változót kezelési csoportonként bemutatjuk, leíró statisztikákat használva átlag, szórás (SD), max és min értékek, továbbá a mediánok, valamint a 25. és 75. percentilisek, ha alkalmasak. A kezelési csoportok közötti átlagos különbséget 95%-os bizalmi intervallumokkal (CI-k) mutatjuk be.

Mintaszámítás: Véletlenszerű 1:1 arányú vizsgálat: A pitvari tachy-arrhythmiától való mentesség aránya 12 hónap előtt 90 napos kiürítési periódussal a becslések szerint eléri az 55%-ot az ablációs csoportban a perzisztens, ICM-mel monitorozott AF-betegek korábbi krioballonos AF ablációs vizsgálata alapján, versus 30 % a gyógyszerkaron, a paroxizmális AF-betegek első vonalbeli kezelési vizsgálatában a kezelési csoportok közötti AF-mentesség 25%-os különbsége alapján. Az AF postablációtól való 40%-os mentessége a tartós AF-betegeknél túl pesszimistának ítélték az első vonalbeli vizsgálathoz. Három korábbi AAD-vizsgálat, amelyekben a kardioverziót követően tartós AF-betegeknél értékelték a gyógyszer hatékonyságát, szakaszos felvételeket használva, 30 és 42% közötti AF-mentességet jelentettek. Felismerve, hogy az ICM több AF-epizódot észlelne, a 12 hónapos AAD-nél végzett kardioverzió utáni AF-mentesség ezért ebben a kísérletben az alacsonyabb tartományba, azaz 30%-ra becsülhető.

A 2 perces AF-észlelési határérték alacsonyabb pozitív prediktív értékkel rendelkezik, mint a 6 perces levágási epizód időtartama, ami csökkenti a teljes epizódszámot és a hamis pozitív észlelést anélkül, hogy figyelmen kívül hagyná a releváns klinikai információkat, és nem befolyásolja az AF-terhelést. Ezért ésszerűnek tűnik 6 percet használni az AF-epizód határértékeként, ami várhatóan legfeljebb 5%-kal növeli az AF-mentességet mindkét kezelési csoportban, de anélkül, hogy befolyásolná a relatív kezelési különbségeket a két csoportban.

Ahhoz, hogy 90%-os esélyed legyen (pl. teljesítmény=90%) az elsődleges kimenetel javulásának kimutatásának 5%-os szignifikanciaszintjén a kontrollcsoport 30%-áról az ablációs csoport 55%-ára, összesen 156 betegre van szükség. A gyógyszerkaron körülbelül 10%-os és az ablációs karon 5%-os feltételezett keresztezési arányhoz igazítva a teljes mintanagyság 220 lesz.

A Statisztikai Elemző Szoftverben (SAS) vagy R-ben az Uppsala Clinical Research Center (UCR) Biostatistics részlege által generált kezelési allokációs szekvencia permutált blokkok és 1:1 arányú allokáció, központ és perzisztens AF típusa szerinti rétegzéssel. A Viedoc interaktív webes válaszrendszerének (IWRS) funkciójával véletlenszerűen besorolt ​​betegek.