Kryoablace první linie pro časnou léčbu přetrvávající fibrilace síní

Primárním cílem je vyhodnotit, zda je časná izolace plicních žil (PVI) prováděná pomocí kryobalonu Arctic Front jako terapie první volby lepší než antiarytmická léčiva (AAD) v prevenci recidiv síňové arytmie u pacientů s perzistující fibrilací síní (AF).

Hlavním sekundárním cílem je vyhodnotit dopad časné invazivní intervence na kvalitu života související se zdravím (HRQOL) a symptomy a na bezpečnost ve srovnání s primární terapií AAD pomocí generických a chorobně specifických dotazníků HRQOL a také zhodnotit roky života upravené v kvalitě (QALYs) skóre a EHRA klasifikace symptomů.

Třetím cílem je posoudit dopad včasné intervence na využití kardiovaskulární zdravotní péče a její vztah k zátěži AF/AT a posoudit léčebnou zátěž a nákladovou efektivitu ve srovnání s AAD.

Design studie: Multicentrická, prospektivní 1:1 randomizovaná otevřená zaslepená pro hodnocení koncového bodu (PROBE) kontrolované studie superiority paralelních skupin srovnávající izolaci plicních žil v první linii (PVI) pomocí kryobalonu (Arctic Front AdvanceR, Medtronic) a první linie antiarytmická léčba (AAD). Pacienti budou randomizováni v poměru 1:1 do první linie PVI pomocí kryobalonu nebo do první linie terapie AAD. Randomizace bloku 1:1 bezprostředně po implantaci implantabilního srdečního monitoru (ICM) před spuštěním.

Po splnění zařazovacích kritérií a bez vylučovacích kritérií bude podkožní injekce podána ICM (Reveal Linq™, Medtronic, Inc., Minneapolis, MN) pro nepřetržité monitorování rytmu během 2měsíčního „záběhového“ období před zahájením přidělené léčby a pak během 3 let sledování. Bude použito 6minutové přerušení detekce pro AF. Pacienti a lékaři budou vůči výsledku ICM zaslepeni. Tříměsíční období zaslepení po léčbě nebude zahrnuto do analýzy. SAE detekované prostřednictvím ICM budou řízeny nezávisle na oslepení AF. Pokud musí být ICM explantována, pacient by měl pokračovat ve studii s alternativním monitorovacím nástrojem, jak je definováno.

Zkouška bude provedena ve 4–5 univerzitních centrech ve Švédsku, v 1–2 centrech ve Spojeném království (UK) a ve 4–5 centrech v Evropě, všechna se zkušenostmi s ablací kryobalonového AF. Každé centrum zaregistruje minimálně 20 -30 pacientů na celkem 220 pacientů.

Terapie AAD předepsaná místními zkoušejícími a shromážděná subjekty v lékárně jako v běžné klinické praxi. Jako první možnost by měla být zahájena buď dronedaronem nebo flekainidem. Dronedaron:- 400 mg dvakrát denně nebo Flekainid:- (50-)100 (-200) mg dvakrát denně nebo pomalé uvolňování (100-)200 mg jednou denně. 3měsíční „období slepého pokusu“ umožní titraci a optimalizaci léků. Změna na další ze dvou AAD první možnosti vedená nedostatečnou účinností definovanou symptomy souvisejícími s AF nebo netolerovatelnými vedlejšími účinky. Poté mohou být v pořadí testována další AAD; propafenon a sotalol, pokud dojde ke změně medikace během 3měsíčního slepého období: Propafenon: - 150 mg třikrát denně se zvýšením na 300 mg dvakrát denně, v případě potřeby maximálně 300 mg třikrát denně. Sotalol: - 80 mg dvakrát denně až 160 mg dvakrát denně. Jakmile skončí období zaslepení, bude změna v medikaci definována jako klinický cíl, tj. selhání léčby.

Sledování rizika proarytmie analýzou EKG na prodloužený korigovaný QT interval (QTc), rozšířený QRS-komplex a prodloužený PR interval při každé kontrole. Doporučuje se monitorování EKG ve dnech 1-3 u pacientů, kterým byl předepsán flekainid, propafenon nebo sotalol. Kardioverze by měla být provedena co nejdříve s adekvátní ochranou proti tromboembolismu, je-li ohrožena.

Lékaři doporučili, aby pacienti byli během sledování ve stejné léčebné větvi. Pokud se symptomy i přes terapii AAD zhorší kvůli omezené účinnosti při adekvátních dávkách, může pacient, pokud je to požadováno, podstoupit ablaci FS s PVI nejlépe po minimálně 12měsíční terapii AAD.

Katetrizační ablace s PVI by se měla řídit klinickou rutinou. Samotná PVI bude provedena pomocí 28mm kryobalonu s katétrem Achieve circle mapping (ACM) pro záznam potenciálu plicních žil. Aplikace kryobalonu po dobu 4 minut do každé žíly vedená vymizením PV potenciálů nebo snížením teploty alespoň na minus 40 C během prvních 120 sekund, pokud nelze zobrazit žádné PV potenciály. Po ablaci všech plicních žil by měl být vstupní blok během sinusového rytmu posouzen se vstupním blokem PV dokumentovaným z každé PV pomocí kruhového mapovacího katétru.

Biomarkery s100b, troponin-T (TnT) a NT-pro-BNP (mozkový natriuretický peptid) budou získány z periferní žilní krve v laboratoři v den výkonu (základní hodnota) před umístěním katétrů do srdce a poté znovu ablační aplikace po vytažení transseptálního katétru. Všechny tři markery se poté odebírají potřetí z periferní krve po 6-18 hodinách a NT-pro-BNP po 3, 12, 24, 36 měsících sledování.

Sledování Reablace lze provést nejdříve 3 měsíce po předchozí ablaci AF, pokud symptomy přetrvávají nebo se opakují, za předpokladu, že je AF/AT zdokumentováno EKG. Samotná PVI bude provedena pomocí kryobalonu s kruhovým mapovacím katétrem pro posouzení vstupního bloku vedení. Pacientům může být nabídnuta 3. ablace AF. Pokud pacient odmítne opakovanou intervenci i přes symptomatickou recidivu FS, může být pacientovi nabídnuta AAD a bude definována jako neúspěšná ablace, pokud není předepsán samotný beta-blokátor. Pokud jsou při opakované ablaci izolovány všechny PV, lze provést jiné léze s výjimkou izolace zadní stěny, pokud není použita pulzní ablace pole, ale léčba bude definována jako neúspěšná PVI.

Délka studia je 3 roky s dobou zápisu 18 měsíců. Pacienti budou sledováni tři, šest, devět, 12, 18, 24, 30 a 36 měsíců po ablačním výkonu nebo zahájení terapie AAD. Telefonická návštěva sestry bude naplánována na 6, 9, 18 a 30 měsíců za účelem zaznamenání klinických příhod, léků a nežádoucích příhod. Všechny koncové body budou vyhodnoceny při poslední návštěvě před přechodem.

Klinická událost je jakákoli událost související s kardiovaskulárním onemocněním nebo AF/AT; jako je získání nové komorbidity, nového rizikového faktoru, který vede ke zvýšenému riziku krvácení, nové kardiovaskulární intervence, jako je kardioverze, angiografie, bypass atd., ale který není definován jako AE.

Všechny „závažné nežádoucí příhody“ (SAE) budou zdokumentovány ve „Formuláři nežádoucích příhod“ A „Formuláři závažných nežádoucích příhod“ a hlášeny nezávislé komisi pro klinické příhody. Všechny případy úmrtí budou zdokumentovány na „formulářích hlášení o úmrtí“. Úmrtí ze všech příčin bude klasifikováno jako nekardiovaskulární (včetně neznámých, s výjimkou náhlé smrti nebo kardiovaskulární smrti (kardiální (náhlá (včetně arytmického, infarktu myokardu)) vs. ) nebo Vaskulární) Statistická analýza Bezpečnost - Do analýzy bezpečnosti budou zahrnuti všichni randomizovaní pacienti. V bezpečnostní analýze se používají pouze pozorovaná pozorování.

Modifikovaný záměr k léčbě (mITT) – Všichni randomizovaní pacienti, kteří dostávají léčbu. Hlavní analýza bude provedena na populaci mITT.

Podle protokolu (PP) - Všichni randomizovaní pacienti, kteří dokončili období studie v délce 12 měsíců bez jakéhokoli závažného porušení protokolu (například nezpůsobilost, předčasné stažení, špatná kompliance). Populace PP bude definována v čistém souboru.

Chybějící data; Primární proměnná bude imputována pomocí "wrest case imputation" pro logistickou regresi, pokud je velikost chybějících dat malá, řekněme, přibližně 5 %. Plán statistické analýzy bude obsahovat nástin vícenásobné imputační strategie, která se má použít v situaci s větším množstvím chybějících primárních koncových bodů.

Hypotéza generující analýzy sekundárních proměnných bude využívat zjednodušený přístup posledního pozorování v případě, že množství chybějících dat je omezené, řekněme, méně než 5 %. Plán statistické analýzy (SAP) bude obsahovat nástin vícenásobné imputační strategie, která se má použít v situaci s větším množstvím chybějících sekundárních koncových bodů.

Podskupiny a explorativní analýzy; Mohou být prováděny explorativní analýzy ke zkoumání vztahů mezi léčbou a koncovými body a pro prediktivní faktory pro recidivu FS.

Statistické metody; Primární proměnná, absence síňové tachyarytmie po dobu alespoň 12 měsíců s 90denním počátečním obdobím zaslepení, bude analyzována pomocí Logistické regrese upravené pro následující další kovariáty (základní hodnoty): Onemocnění koronárních tepen, Hypertenze a index objemu levé síně. Grafické metody, jako jsou Kaplan-Meierovy grafy, budou použity k vizualizaci účinku léčby v celé studované populaci: „Svoboda tachyarytmie až 12 měsíců s 90denním obdobím zaslepení“.

Hlavní analyzovanou populací bude modifikovaná populace podle záměru léčby: všichni léčení pacienti jako randomizovaní. Předpokládá se, že počet randomizovaných subjektů, které nejsou léčeny, je nanejvýš hrstka. Populace podle protokolu bude definována na zasedání Clean File Meeting a bude použita pro analýzu citlivosti pro analýzu primární proměnné za použití stejných metod jako pro hlavní analýzu.

Sada sekundárních proměnných nebude upravena pro multiplicitu. Všechny nálezy mezi sekundárními proměnnými v hlavní populaci byly považovány za průzkumné a generující hypotézy. Statistické metody pro každý ze sekundárních koncových bodů budou podrobně popsány v plánu statistické analýzy. Všechny spojité proměnné budou prezentovány na léčebnou skupinu pomocí deskriptivní statistiky pomocí průměru, standardní odchylky (SD), maximálních a minimálních hodnot, navíc budou uvedeny mediány, 25. a 75. percentily, pokud to bude vhodné. Průměrný rozdíl mezi léčebnými skupinami bude prezentován s 95% intervaly spolehlivosti (CI).

Výpočet vzorku: Studie randomizovaná 1:1: Podíl bez síňové tachyarytmie před 12 měsíci s 90denním obdobím zaslepení, které se odhaduje tak, že dosáhne 55 % ve skupině ablace na základě předchozí studie ablace AF s kryobalonem u pacientů s perzistentní FS monitorovaných pomocí ICM oproti 30 % v lékové větvi, na základě 25% rozdílu v nepřítomnosti AF mezi léčebnými skupinami ve studii první linie léčby pacientů s paroxysmální AF. 40% osvobození od postablace FS u pacientů s přetrvávající FS bylo považováno za příliš pesimistické pro studii první linie. Tři předchozí studie AAD hodnotící účinnost léku u pacientů s perzistentní FS po kardioverzi s použitím intermitentních záznamů uváděly absenci FS v rozmezí 30 až 42 %. Vzhledem k tomu, že ICM by detekovalo více epizod AF, odhaduje se, že absence AF po kardioverzi na AAD ve 12 měsících je v této studii v nižším rozmezí, tj. 30 %.

2minutové přerušení detekce AF má nižší pozitivní prediktivní hodnotu oproti 6minutovému trvání hraniční epizody, což sníží celkový počet epizod a falešně pozitivní detekci bez zanedbání relevantních klinických informací, čímž zůstane zátěž AF nedotčena. Zdá se tedy racionální použít 6 minut jako mezní hodnotu epizody AF, u které se očekává nanejvýš zvýšení bez AF o 5 % v obou léčebných skupinách, ale bez ovlivnění relativních rozdílů v léčbě ve 2 skupinách.

Mít 90% šanci (tj. síla=90 %) na 5% hladině významnosti detekce zlepšení primárního výsledku z 30 % v kontrolní skupině na 55 % v ablační skupině je potřeba celkem 156 pacientů. Po úpravě na předpokládanou míru křížení přibližně 10 % v rameni s léčivem a 5 % v rameni ablace bude celková velikost vzorku 220.

Sekvence alokace léčby generovaná v softwaru Statistical Analysis Software (SAS) nebo R sekcí Biostatistics v Uppsala Clinical Research Center (UCR) pomocí permutovaných bloků a alokace 1:1, stratifikace podle centra a typu perzistentní AF. Pacienti byli randomizováni pomocí funkce Interactive Web Response System (IWRS) ve Viedocu.