Førstelinjes kryoablation til tidlig behandling af vedvarende atrieflimren

Det primære mål er at evaluere, om tidlig pulmonal veneisolation (PVI) udført med Arctic Front-kryoballonen som førstelinjebehandling er overlegen i forhold til antiarytmiske lægemidler (AAD) til at forhindre gentagelser af atriel arytmi hos patienter med vedvarende atrieflimren (AF).

Det primære sekundære mål er at evaluere virkningen af ​​tidlig invasiv intervention på sundhedsrelateret livskvalitet (HRQOL) og symptomer og på sikkerheden sammenlignet med primær AAD-terapi ved at bruge generiske og sygdomsspecifikke HRQOL-spørgeskemaer og også vurdere Quality Adjusted Life Years (QALYs) score og EHRA klassificering af symptomer.

Det tredje mål er at vurdere virkningen af ​​en tidlig intervention på brugen af ​​hjerte-kar-sundhedspleje og dens relation til AF/AT-byrde og at vurdere behandlingsbyrde og omkostningseffektivitet sammenlignet med AAD.

Undersøgelsesdesign: Multicenter, prospektiv 1:1 randomiseret åben blindet til evaluering af endepunkt (PROBE) kontrolleret parallel-gruppe overlegenhedsforsøg, der sammenligner første-line pulmonal vene isolation (PVI) ved hjælp af kryoballonen (Arctic Front AdvanceR, Medtronic) og første-line antiarytmisk lægemiddelbehandling (AAD). Patienterne vil blive randomiseret 1:1 til førstelinjes PVI ved hjælp af kryoballonen eller til førstelinjes AAD-behandling. En 1:1 blok randomisering umiddelbart efter implantation af en implanterbar hjertemonitor (ICM ) før indkøring.

Efter at have opfyldt inklusionskriterier og ingen eksklusionskriterier, vil en ICM (Reveal Linq™, Medtronic, Inc., Minneapolis, MN) blive injiceret subkutant til kontinuerlig rytmeovervågning i løbet af en 2 måneders "indkøringsperiode" forud for påbegyndelse af den tildelte behandling, og derefter i 3 års opfølgning. En 6 minutters registreringsgrænse for AF vil blive brugt. Patienter og læger vil blive blindet over for ICM-resultatet. Tre måneders blankingperiode efter behandling vil ikke blive inkluderet i analysen. SAE'er detekteret via ICM vil blive styret uafhængigt af blinding af AF. Hvis ICM'en skal eksplanteres, skal patienten fortsætte i undersøgelsen med et alternativt monitoreringsværktøj som defineret.

Forsøget vil blive udført på 4-5 universitetscentre i Sverige, på 1-2 centre i Storbritannien (UK) og på 4-5 centre i Europa, alle med erfaring i Cryoballoon AF-ablation. Hvert center vil registrere mindst 20 -30 patienter til i alt 220 patienter.

AAD-terapi ordineret af de lokale efterforskere og indsamlet af forsøgspersonerne på et apotek som i normal klinisk praksis. De bør indledes med enten dronedaron eller flecainid som første muligheder. Dronedaron:- 400 mg to gange dagligt eller Flecainid:- (50-)100 (-200) mg to gange dagligt eller langsom frigivelse (100-)200 mg én gang dagligt. Den 3-måneders "blanking periode" vil give mulighed for lægemiddeltitrering og optimering. En ændring til den anden af ​​de to førstevalgs AAD'er styret af manglende effekt defineret af AF-relaterede symptomer eller utålelige bivirkninger. Derefter kan andre AAD'er testes i rækkefølge; propafenon og sotalol, så længe medicinændringen er inden for 3 måneders blankingperiode: Propafenon:- 150 mg tre gange dagligt stigende til 300 mg to gange dagligt, om nødvendigt max 300 mg tre gange dagligt. Sotalol:- 80 mg to gange dagligt op til 160 mg to gange dagligt. Når blankingperioden er afsluttet, vil en ændring i medicin blive defineret som klinisk endepunkt, dvs. behandlingssvigt.

Overvågning af proarytmirisiko ved at analysere EKG for forlænget korrigeret QT-interval (QTc), udvidet QRS-kompleks og forlænget PR-interval ved hver opfølgning. EKG-monitorering på dag 1-3 hos patienter ordineret flecainid, propafenon eller sotalol anbefales. Cardioversion bør udføres så hurtigt som muligt med tilstrækkelig beskyttelse mod tromboembolisme, hvis det er i fare.

Læger rådes til at holde patienter i samme behandlingsarm under opfølgningen. Hvis symptomerne forværres på trods af AAD-behandling på grund af begrænset effekt ved passende doser, kan patienten, hvis det anmodes om det, gennemgå AF-ablation med PVI efter fortrinsvis minimum 12 måneders AAD-behandling.

Kateterablation med PVI bør følge klinisk rutine. PVI alene vil blive udført ved hjælp af en 28 mm kryoballon med et Achieve circular mapping (ACM) kateter til registrering af pulmonale venepotentialer. Påføring af kryoballon i 4 minutter i hver vene styret af forsvinden af ​​PV-potentialer eller ved reduktion af temperaturen til mindst minus 40 C grader inden for de første 120 sekunder, hvis ingen PV-potentialer kan visualiseres. Efter ablation af alle pulmonale vener bør indgangsblokering under sinusrytme vurderes med PV-indgangsblok dokumenteret fra hver PV ved hjælp af et cirkulært kortlægningskateter.

Biomarkører s100b, troponin-T (TnT) og NT-pro-BNP (hjerne natriuretisk peptid) vil blive opnået fra perifert venøst ​​blod i laboratoriet på dagen for proceduren (baseline), før katetrene placeres i hjertet og igen efter alt. ablationsapplikationer efter det transseptale kateter er blevet trukket tilbage. Alle tre markører udtages derefter en tredje gang fra perifert blod efter 6-18 timer, og NT-pro-BNP efter 3, 12, 24, 36 måneders opfølgning.

Opfølgning Genablationer kan tidligst udføres 3 måneder efter den forudgående AF-ablationsprocedure, hvis symptomerne varer ved eller gentager sig, forudsat at en AF/AT er EKG-dokumenteret. PVI alene vil blive udført ved hjælp af en kryoballon med et cirkulært kortlægningskateter til vurdering af indgangsledningsblok. Patienter kan tilbydes en 3. AF-ablation. Hvis patienten afslår en gentagen intervention på trods af symptomatisk tilbagefald af AF, kan patienten blive tilbudt AAD, og ​​vil blive defineret som mislykket ablation, medmindre et beta-blokerende middel alene er ordineret. Hvis alle PV'er isoleres ved en gentagen ablationsprocedure, kan andre læsioner udføres undtagen bagvægsisolering, medmindre der anvendes pulseret feltablation, men behandlingen vil blive defineret som mislykket PVI.

Uddannelsens varighed er 3 år med 18 måneders tilmeldingsperiode. Patienterne vil blive fulgt tre, seks, ni, 12, 18, 24, 30 og 36 måneder efter ablationsproceduren eller start af AAD-behandling. Et telefonbesøg af sygeplejerske vil blive planlagt efter 6, 9, 18 og 30 måneder til registrering af kliniske hændelser, medicin og bivirkninger. Alle endepunkter vil blive evalueret ved sidste besøg før cross-over.

En klinisk hændelse er enhver hændelse relateret til en kardiovaskulær sygdom eller AF/AT; såsom erhvervelse af en ny komorbiditet, ny risikofaktor, der resulterer i øget blødningsrisiko, ny kardiovaskulær intervention såsom kardioversion, angiografi, bypass-operation osv., men som ikke er defineret som en AE.

Alle "Serious Adverse Events" (SAE) vil blive dokumenteret på "Adverse Events Form" OG "Serious Adverse Events Form" og rapporteret til en uafhængig komité for kliniske hændelser. Alle dødsfaldshændelser vil blive dokumenteret på "Dødsrapportformularer". Død af alle årsager vil blive klassificeret som enten ikke-kardiovaskulært (inklusive ukendt, eksklusive pludselig død eller kardiovaskulær død (pludselig (herunder arytmisk, myokardieinfarkt) vs ikke-pludselig død ) eller Vaskulær) Statistisk analyse Sikkerhed - Alle randomiserede patienter vil blive inkluderet i sikkerhedsanalysen. Kun observerede observationer anvendes i sikkerhedsanalysen.

Modified Intention to treat (mITT) - Alle randomiserede patienter, der modtager behandling. Hovedanalysen vil blive udført på mITT-populationen.

Pr. protokol (PP) - Alle randomiserede patienter, der afslutter undersøgelsesbehandlingsperioden på 12 måneder uden nogen større protokolbrud (f.eks. udelukkelse, tidlige abstinenser, dårlig compliance). PP-populationen vil blive defineret ved ren fil.

Manglende data; Den primære variabel vil blive imputeret ved hjælp af en "worst case imputation" for den logistiske regression, hvis størrelsen af ​​de manglende data er lille, f.eks. ca. 5 %. Den statistiske analyseplan vil indeholde en skitse for den multiple imputationsstrategi, der skal bruges til situationen med en større mængde manglende primære endepunkter.

De hypotesegenererende analyser af sekundære variabler vil bruge en forenklet tilgang til sidste observation i tilfælde af, at mængden af ​​manglende data er begrænset, f.eks. mindre end 5 %. Den statistiske analyseplan (SAP) vil indeholde en skitse for den multiple imputationsstrategi, der skal bruges til situationen med en større mængde manglende sekundære endepunkter.

Undergrupper og eksplorative analyser; Explorative analyser kan udføres for at undersøge sammenhænge mellem behandlinger og endepunkter og for prædiktive faktorer for AF-gentagelser.

Statistiske metoder; Den primære variabel, frihed fra atriel takyarytmi i mindst 12 måneder med 90 dages initial blankingperiode, vil blive analyseret ved hjælp af en logistisk regression justeret for følgende yderligere kovariater (baselineværdier): Koronararteriesygdom, Hypertension og venstre atriel volumenindeks. Grafiske metoder såsom Kaplan-Meier plots vil blive brugt til at visualisere behandlingseffekten i hele undersøgelsespopulationen: "Frihed af takyarytmi op til 12 måneder med 90 dages blanking periode".

Hovedanalysepopulationen vil være en modificeret Intention to Treat-population: alle behandlede patienter som randomiserede. Antallet af randomiserede forsøgspersoner, der ikke bliver behandlet, antages at være højst en håndfuld. Protokolpopulationen vil blive defineret på Clean File Meeting og vil blive brugt til følsomhedsanalyse til analyse af den primære variabel ved brug af de samme metoder som til hovedanalysen.

Sættet af sekundære variabler vil ikke blive justeret for multiplicitet. Alle fund blandt sekundære variabler i hovedpopulationen betragtet som undersøgende og hypotesegenererende. De statistiske metoder for hvert af de sekundære endepunkter vil blive beskrevet detaljeret i den statistiske analyseplan. Alle kontinuerte variabler vil blive præsenteret pr. behandlingsgruppe ved hjælp af beskrivende statistik ved middel, standardafvigelse (SD), max og min værdier, derudover vil medianer, 25. og 75. percentiler blive præsenteret, når det er passende. Den gennemsnitlige forskel mellem behandlingsgrupper vil blive præsenteret med 95 % konfidensintervaller (CI'er).

Prøveberegning: Studie randomiseret 1:1: Andel af frihed fra atriel takyarytmi før 12 måneder med en 90-dages blankingperiode estimeret til at nå 55 % i ablationsgruppen baseret på tidligere cryoballoon AF-ablationsundersøgelse af vedvarende AF-patienter overvåget af ICM versus 30 % i lægemiddelarm, baseret på 25 % forskel i frihed fra AF mellem behandlingsgrupper i et førstelinjebehandlingsstudie af paroxysmal AF-patienter. 40 % frihed fra AF postablation hos patienter med vedvarende AF blev vurderet for pessimistisk til et førstelinjeforsøg. Tre tidligere AAD-forsøg, der evaluerede lægemiddeleffektivitet hos patienter med vedvarende AF efter kardioversion, ved brug af intermitterende optagelser, rapporterede frihed fra AF på mellem 30 og 42 %. I erkendelse af, at ICM ville detektere flere AF-episoder, estimeres friheden fra AF efter kardioversion på AAD ved 12 måneder derfor at være i det lavere område, dvs. 30 %, i dette forsøg.

En 2 minutters AF-detektions-cut-off har en lavere positiv prædiktiv værdi versus en 6-minutters cut-off-episodevarighed, hvilket vil reducere antallet af totalt episodeantal og falsk positiv detektion uden at negligere relevant klinisk information, hvilket holder AF-byrden upåvirket. Det forekommer derfor rationelt at bruge 6 minutter som AF-episode cut-off, hvilket forventes højst at øge friheden fra AF med 5 % i begge behandlingsgrupper, men uden at påvirke de relative behandlingsforskelle i de 2 grupper.

At have en chance på 90 % (dvs. power=90 %) ved 5 % signifikansniveauet for at påvise en forbedring i det primære resultat fra 30 % i kontrolgruppen til 55 % i ablationsgruppen, er der behov for i alt 156 patienter. Justering for en antaget overkrydsningshastighed på cirka 10 % i lægemiddelarmen og 5 % i ablationsarmen vil den samlede prøvestørrelse være 220.

Behandlingstildelingssekvens genereret i Statistical Analysis Software (SAS) eller R af Biostatistics-sektionen ved Uppsala Clinical Research Center (UCR) ved at bruge permuterede blokke og 1:1-allokering, stratificering efter center og type af vedvarende AF. Patienter randomiseret ved hjælp af funktionen Interactive Web Response System (IWRS) i Viedoc.