局所進行性または転移性非小細胞肺がんの治療における SI-B001+SI-B003± 化学療法の研究

包含基準:

1. インフォームドコンセントに自発的に署名し、プロトコルの要件に従います。
2. 性別制限なし。
3. 年齢 18 歳以上 75 歳以下。
4. 予想生存期間 ≥3 か月。
5. 参加者は、EGFR、ALK、MET、ROS1、BRAF、NTRK、RET、HER2、KRAS、その他の遺伝子の検出と完全なデータを含むctDNA検査をスクリーニング期間中に完了することに同意する必要があります。

6. 組織学的または細胞学的に確認された局所進行性または転移性の非小細胞肺がん。ステージIb：陰性ドライバー遺伝子（ALK融合、METエクソン14スキッピング変異、ROS1再配列、BRAF V600変異、NTRK融合、およびRET再配列を含むAGA陰性）を有する局所進行性または転移性非小細胞肺がん。標準治療。

   フェーズ II:

   コホート_A：野生型EGFR、野生型ALK、その他ドライバー遺伝子陰性（AGA陰性、METエクソン14スキッピング変異、ROS1再配列、BRAF V600変異、 NTRK融合、およびRET再配列陰性）。コホート_B: EGFR TKI療法が失敗し、全身化学療法を受けていない、局所進行性または転移性EGFRmut非小細胞肺がんの未治療患者。

   注:患者は、第 3 世代 EGFR TKI で直接治療された場合、または第 3 世代 TKI に移行する前に第 1 世代または第 2 世代 EGFR TKI で治療された場合に適格でした。 b. 第 1 世代および第 2 世代 EGFR TKI 治療後に患者が進行したが、第 3 世代 EGFR TKI 治療の適応がない (EGFR T790M 変異がない) 場合、第 3 世代 EGFR TKI 治療は必要ありません。

7. アーカイブされた腫瘍組織サンプルまたは原発または転移性病変の新鮮な組織サンプルを提供することに同意します。フェーズ Ib: 他の参加基準および除外基準を満たしていれば、腫瘍組織サンプルを提供できない参加者を登録することができます。

   ステージ II: 腫瘍組織サンプルの PD-L1TPS 検査レポート (DAKO 22C3 抗体) が必要です。関連する検査レポートが入手できない場合、PD-L1 TPS の場合、患者は 2 年以内に原発腫瘍または転移腫瘍からの腫瘍組織サンプルまたは新鮮な組織サンプル (FFPE ブロックまたはサイズ 5 μm の約 10 ～ 12 枚の白色スライド) を提供する必要があります。 EGFR、または HER3 タンパク質発現レベルの検出。

8. RECIST v1.1 の定義を満たす少なくとも 1 つの測定可能な病変が必要でした。
9. パフォーマンスステータススコア: ECOG ≤1;
10. 以前の抗腫瘍化学療法による毒性が、NCI-CTCAE v5.0 で定義されるグレード 1 以下に戻っている（ALP の上昇、高尿酸血症、血清アミラーゼ/リパーゼの上昇、血糖値の上昇などの無症候性臨床検査異常が研究者によって考慮され、毒性が考慮された）安全性のリスクはないと研究者が判断した；脱毛症、グレード2の末梢神経毒性、およびホルモン補充療法で安定した甲状腺機能低下症を除く）。
11. 重度の心機能障害はなく、左心室駆出率が 50% 以上。

12. 臓器の機能レベルは次の要件を満たし、次の基準を満たす必要があります。

    1. 骨髄機能：絶対好中球数（ANC）≧1.5×109/L、血小板数≧100×109/L、ヘモグロビン≧90g/L。
    2. 肝機能：総ビリルビン≦1.5×ULN（ギルバート症候群および肝転移のある被験者では総ビリルビン≦3×ULN）、肝転移のない被験者ではASTおよびALT≦3×ULN、肝臓のある被験者ではASTおよびALT≦5.0×ULN転移;
    3. 腎機能：クレアチニン（Cr）≤1.5×ULN、またはクレアチニンクリアランス（Ccr）≧50mL/分（CockcroftおよびGaultの式による）。
13. 凝固機能：国際正規化比（INR）≤1.5、活性化部分トロンボプラスチン時間（APTT）≤1.5×ULN。
14. 尿タンパク ≤1+ または ≤1000mg/24h;
15. 妊娠の可能性のある女性被験者、または妊娠可能なパートナーを持つ男性被験者は、初回投与の7日前から投与後24週間まで、非常に効果的な避妊法を使用しなければなりません。 妊娠の可能性のある女性被験者は、初回投与前7日以内に血清妊娠検査が陰性でなければならなかった。

除外基準:

1. ステージ Ib の患者の場合、インフォームドコンセント前の組織サンプルまたは ctDNA の以前の配列決定報告で、ALK 融合、MET エクソン 14 スキッピング変異、ROS1 再構成、BRAF V600 変異、NTRK 融合、または RET 再構成を伴う非小細胞肺がん患者は、除外されます。第 II 相コホート_A の場合: インフォームドコンセントに署名する前の以前の組織サンプルまたは ctDNA からの遺伝子配列報告書、または以下の遺伝子変化を示唆する ctDNA のスクリーニング: ALK 融合、MET エクソン 14 スキッピング変異、ROS1 再構成、BRAF V600 変異、NTRK 融合、またはRET 再配置は除外されました。

2. 次のいずれかの症状が発生した場合、第 II 相患者は研究から除外されました。

   1. 局所治療に適しており、局所治療を受ける意欲のある患者。
   2. 全身化学療法は受けているが、集学的治療の一環として局所進行疾患に対する化学療法は受けていない（この治療は治験薬の初回投与後6か月以上経過して完了している必要がある。上記の化学療法には導入化学療法、同時化学放射線療法、補助化学療法が含まれる）。

3. 治験責任医師により登録不適格と判断された、臨床的に症候性の実質または軟髄膜転移。 中枢神経系（CNS）転移および/または癌性髄膜炎（髄膜転移）および/または脊髄圧迫のある患者。 脳転移の治療（放射線療法または手術、初回投与の28日前に放射線療法と手術を中止した患者）を受けており、脳転移が安定している患者が対象となった。 癌性髄膜炎（髄膜転移）患者は治療を受け安定していると判断された場合でも除外し、脳浮腫を有しマンニトールで治療されている患者は無症状と判断された場合でも除外した。 安定性は、次の 4 つの基準を満たすものとして定義されます。

   1. 抗てんかん薬の有無にかかわらず、発作のない状態が12週間を超えている。
   2. コルチコステロイドは必要ありません。
   3. 対象者の以前の MRI 結果と比較して安定した画像状態を示す MRI 結果をスクリーニングする。
   4. 治療後1か月以上安定して無症状である。
4. 研究用量（いずれか最後の用量）前4週間以内に他の臨床試験に参加した参加者。
5. 化学療法、生物療法、免疫療法、根治的放射線療法、大手術、または初回投与前の4週間または5半減期のいずれか短い方以内に投与される広域放射線療法（骨髄面積の30％を超えるまたは大きすぎる照射）。 2週間以内の緩和放射線療法（ただし、骨病変に対する緩和放射線療法は許可される）、小分子標的療法（小分子チロシンキナーゼ阻害剤を含む）、および抗腫瘍療法としてNMPAによって承認された現代の伝統的な漢方薬製剤などの抗腫瘍療法。
6. 最初の投与前4週間以内に大手術（治験責任医師が定義）。
7. 研究投与前2週間以内に全身性コルチコステロイド（プレドニゾン10mg/日以上、または他のコルチコステロイド同等物）または免疫抑制剤が必要である。例外には、ステロイドの吸入または局所投与、または副腎不全に対する生理学的代替用量のステロイドが含まれます。
8. NCI-CTCAE v5.0による肺疾患グレード≧​​3;間質性肺疾患（ILD）の既存または既往歴のある患者。
9. 静脈内抗感染症療法を必要とする活動性感染症がある。
10. -グレード3以上のirAEまたはグレード2以上の免疫関連心筋炎を伴う免疫療法歴がある。
11. -治験薬の初回投与前の4週間以内に弱毒生ワクチンを投与。
12. -治験薬の最初の使用前14日以内の、サイモシン、インターロイキン-2、インターフェロンなどを含むがこれらに限定されない免疫調節薬の使用。
13. 活動性自己免疫疾患のリスクがある患者、または自己免疫疾患の病歴のある患者。クローン病、潰瘍性大腸炎、全身性エリテマトーデス、サルコイドーシス、ウェゲナー症候群、自己免疫性肝炎、全身性硬化症、橋本甲状腺炎、自己免疫性血管炎、自己免疫性神経障害が含まれますが、これらに限定されません。例外は、I 型糖尿病、ホルモン補充療法で安定した甲状腺機能低下症（自己免疫性甲状腺疾患によるものを含む）、全身療法を必要としない乾癬または白斑、およびホルモン補充療法で安定した甲状腺機能低下症です。ホルモン補充療法。
14. 皮膚扁平上皮癌、基底細胞癌、表在性膀胱癌、前立腺/子宮頸/乳癌、および他の研究者が登録可能と考える治癒済みの患者を除く、最初の薬剤投与前5年以内に他の悪性腫瘍を患っている患者。
15. ヒト免疫不全ウイルス抗体（HIV Ab）陽性、活動性結核、活動性B型肝炎ウイルス感染（HBsAg陽性またはHBcAb陽性、HBV-DNAコピー数＞500IU/ml）、またはC型肝炎ウイルス感染（HCV抗体陽性、HCV-RNA＞中枢）検出限界）;
16. 薬物療法によって高血圧が十分にコントロールされていない（収縮期血圧＞150mmHgまたは拡張期血圧＞100mmHg）。

17. 以下を含むがこれらに限定されない、重度の心血管疾患および脳血管疾患の病歴がある:

    1. 臨床介入を必要とする心室不整脈やIII度房室ブロックなどの重度の心臓リズムまたは伝導異常。
    2. 安静時のQT間隔の延長（男性ではQTc > 450ミリ秒、女性ではQTc > 470ミリ秒）。 -急性冠症候群、うっ血性心不全、大動脈解離、脳卒中、またはその他のグレード3以上の心血管イベントおよび脳血管イベントが初回投与前6か月以内に発生した。
    3. ニューヨーク心臓協会（NYHA）の機能クラス≧IIの心不全患者。
18. 同種幹細胞、骨髄または臓器移植の過去の病歴;
19. 組換えヒト化抗体またはSI-B001もしくはSI-B003の賦形剤のいずれかに対するアレルギーの病歴のある患者。
20. 自家または同種幹細胞移植の病歴;
21. 妊娠中または授乳中の女性。
22. 治験に参加するためのその他の条件は、研究者によって適切ではないと考えられました。