Een studie van SI-B001+SI-B003± chemotherapie bij de behandeling van lokaal gevorderde of gemetastaseerde niet-kleincellige longkanker

Inclusiecriteria:

1. Vrijwillig de geïnformeerde toestemming ondertekenen en de vereisten van het protocol volgen;
2. Geen geslachtslimiet;
3. Leeftijd ≥18 jaar en ≤75 jaar;
4. verwachte overlevingstijd ≥3 maanden;
5. Deelnemers moeten toestemming geven voor het voltooien van ctDNA-testen tijdens de screeningperiode, inclusief: EGFR, ALK, MET, ROS1, BRAF, NTRK, RET, HER2, KRAS en andere genendetectie en volledige gegevens;

6. Histologisch of cytologisch bevestigde lokaal gevorderde of gemetastaseerde niet-kleincellige longkanker; Stadium Ib: lokaal gevorderde of gemetastaseerde niet-kleincellige longkanker met negatieve driver-genen (AGA-negatief, inclusief ALK-fusie, MET exon 14 skipping-mutatie, ROS1-herschikking, BRAF V600-mutatie, NTRK-fusie en RET-herschikking) na falen van standaard therapie;

   Fase II:

   Cohort_A: Niet eerder behandelde, lokaal gevorderde of gemetastaseerde niet-kleincellige longkankerpatiënten met wildtype EGFR, wildtype ALK en andere driver-genen negatief (AGA-negatief, inclusief MET exon 14 skipping-mutatie, ROS1-herschikking, BRAF V600-mutatie, NTRK-fusie en RET-omlegging negatief); Cohort_B: niet eerder behandelde patiënten met lokaal gevorderde of gemetastaseerde EGFRmut niet-kleincellige longkanker bij wie de EGFR TKI-therapie niet had gefaald en die geen systemische chemotherapie hadden gekregen.

   Opmerking: een. Patiënten kwamen in aanmerking als ze direct werden behandeld met EGFR TKI van de derde generatie, of als ze werden behandeld met EGFR TKI van de eerste of tweede generatie voordat ze overgingen op TKI van de derde generatie; B. Als de patiënt progressie vertoont na de eerste en tweede generatie EGFR TKI-behandeling, maar er geen indicatie is voor de derde generatie EGFR TKI-behandeling (geen EGFR T790M-mutatie), is de derde generatie EGFR TKI-behandeling niet vereist;

7. Toestemming om gearchiveerde tumorweefselmonsters of verse weefselmonsters van primaire of metastatische laesies te verstrekken; Fase Ib: deelnemers konden worden ingeschreven als ze geen monsters van tumorweefsel konden leveren als ze aan andere inclusie- en exclusiecriteria voldeden.

   Stadium II: PD-L1TPS-testrapport (DAKO 22C3-antilichaam) van tumorweefselmonsters is vereist; Als er geen relevant onderzoeksrapport beschikbaar is, moeten patiënten binnen 2 jaar een tumorweefselmonster of vers weefselmonster (FFPE-blok of ongeveer 10-12 witte objectglaasjes met een grootte van 5μm) van de primaire of gemetastaseerde tumor verstrekken voor PD-L1 TPS, Detectie van EGFR- of HER3-eiwitexpressieniveau.

8. Er was ten minste één meetbare laesie vereist die voldeed aan de RECIST v1.1-definitie.
9. Prestatiestatusscore: ECOG ≤1;
10. Toxiciteit van eerdere antineochemische therapie is teruggekeerd naar graad 1 of lager zoals gedefinieerd door NCI-CTCAE v5.0 (asymptomatische laboratoriumafwijkingen zoals verhoogde ALP, hyperurikemie, verhoogde serumamylase/lipase en verhoogde bloedglucose werden door de onderzoeker overwogen, en toxiciteit zonder veiligheidsrisico werd beoordeeld door de onderzoeker; met uitzondering van alopecia, graad 2 perifere neurotoxiciteit en hypothyreoïdie stabiel met hormoonsubstitutietherapie).
11. Geen ernstige cardiale disfunctie, linkerventrikelejectiefractie ≥50%;

12. Het niveau van orgaanfunctie moet voldoen aan de volgende eisen en voldoen aan de volgende normen:

    1. Beenmergfunctie: absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1,5×109/L, aantal bloedplaatjes ≥100×109/L, hemoglobine ≥90 g/L;
    2. Leverfunctie: totaal bilirubine ≤1,5×ULN (totaal bilirubine ≤3×ULN bij personen met het syndroom van Gilbert en levermetastase), ASAT en ALAT ≤3×ULN bij personen zonder levermetastase, ASAT en ALAT ≤5,0×ULN bij personen met lever metastase;
    3. Nierfunctie: creatinine (Cr) ≤1,5×ULN, of creatinineklaring (Ccr) ≥50 ml/min (volgens formule van Cockcroft en Gault).
13. Stollingsfunctie: internationale genormaliseerde ratio (INR) ≤1,5 ​​en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT) ≤1,5×ULN;
14. Urine-eiwit ≤1+ of ≤1000mg/24u;
15. Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden of mannelijke proefpersonen met een vruchtbare partner moeten zeer effectieve anticonceptie gebruiken vanaf 7 dagen vóór de eerste dosis tot 24 weken na de dosis. Vrouwelijke proefpersonen in de vruchtbare leeftijd moesten binnen 7 dagen vóór de eerste dosis een negatieve serumzwangerschapstest hebben.

Uitsluitingscriteria:

1. Voor stadium Ib-patiënten, patiënten met niet-kleincellige longkanker met ALK-fusie, MET exon 14 skipping-mutatie, ROS1-herschikking, BRAF V600-mutatie, NTRK-fusie of RET-herschikking op eerdere sequencingrapporten van weefselmonsters of ctDNA vóór geïnformeerde toestemming waren uitgesloten; Voor fase II Cohort_A: Genetische sequentierapporten van eerdere weefselmonsters of ctDNA vóór ondertekening van geïnformeerde toestemming, of screening van ctDNA die de volgende genetische veranderingen suggereren: Patiënten met ALK-fusie, MET exon 14 skipping-mutatie, ROS1-herschikking, BRAF V600-mutatie, NTRK-fusie of RET-herrangschikking was uitgesloten.

2. Fase II-patiënten werden uitgesloten van het onderzoek als een van de volgende aandoeningen zich voordeed:

   1. patiënten die geschikt zijn voor lokale behandeling en bereid zijn om lokale behandeling te ondergaan;
   2. systemische chemotherapie heeft gekregen, maar geen chemotherapie voor lokaal gevorderde ziekte als onderdeel van multimodale therapie (deze behandeling moet meer dan 6 maanden na de eerste dosis van de onderzoeksmedicatie zijn voltooid; bovenstaande chemotherapie omvat inductiechemotherapie, gelijktijdige chemoradiotherapie en adjuvante chemotherapie).

3. Klinisch symptomatische parenchymale of leptomeningeale metastasen waarvan de onderzoeker oordeelde dat ze niet in aanmerking kwamen voor opname. Patiënten met metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) en/of carcinomateuze meningitis (meningeale metastasen) en/of compressie van het ruggenmerg. Patiënten die een behandeling hadden ondergaan voor hersenmetastasen (radiotherapie of operatie; patiënten die 28 dagen voor de eerste dosis waren gestopt met radiotherapie en operatie) en stabiele hersenmetastasen kwamen in aanmerking. Patiënten met kankerachtige meningitis (meningeale metastase) werden uitgesloten, zelfs als ze werden behandeld en als stabiel werden beoordeeld, en patiënten met hersenoedeem en behandeld met mannitol werden uitgesloten, zelfs als ze als asymptomatisch werden beoordeeld. Stabiliteit wordt gedefinieerd als het voldoen aan de volgende vier criteria:

   1. aanvalsvrije status gedurende > 12 weken met of zonder anti-epileptica;
   2. geen behoefte aan corticosteroïden;
   3. screening van MRI-resultaten, die een stabiele beeldvormingsstatus vertoonden in vergelijking met de eerdere MRI-resultaten van de proefpersonen;
   4. stabiel en asymptomatisch gedurende meer dan een maand na de behandeling;
4. Deelnemers die deelnamen aan een andere klinische studie binnen 4 weken vóór de studiedosis (wat de laatste dosis was);
5. Chemotherapie, biotherapie, immunotherapie, definitieve radiotherapie, grote operatie of radiotherapie van een groot gebied (meer dan 30% beenmerggebied of bestraling van een te groot gebied) toegediend binnen 4 weken of 5 halfwaardetijden voorafgaand aan de eerste dosis, welke korter is; Antitumortherapie zoals palliatieve radiotherapie binnen 2 weken (maar palliatieve radiotherapie voor botlaesies is toegestaan), gerichte therapie met kleine moleculen (inclusief tyrosinekinaseremmers met kleine moleculen) en preparaten van de moderne traditionele Chinese geneeskunde goedgekeurd door NMPA voor antitumortherapie;
6. Grote operatie (gedefinieerd door de onderzoeker) binnen 4 weken vóór de eerste dosis;
7. Systemische corticosteroïden (> 10 mg/dag prednison of andere corticosteroïden-equivalenten) of immunosuppressiva zijn vereist binnen 2 weken vóór toediening van het onderzoek; Uitzonderingen zijn onder meer geïnhaleerde of topische toediening van steroïden of fysiologische vervangingsdoses van steroïden voor bijnierinsufficiëntie;
8. Longziekte graad ≥3 volgens NCI-CTCAE v5.0; Patiënten met bestaande of een voorgeschiedenis van interstitiële longziekte (ILD);
9. Een actieve infectie hebben die intraveneuze anti-infectieuze therapie vereist;
10. Eerdere immunotherapie met graad ≥3 irAE of graad ≥2 immuungerelateerde myocarditis;
11. Toediening van levend verzwakt vaccin binnen 4 weken vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel;
12. Gebruik van immunomodulerende geneesmiddelen, inclusief maar niet beperkt tot thymosine, interleukine-2, interferon, enz., binnen 14 dagen vóór het eerste gebruik van het onderzoeksgeneesmiddel;
13. Patiënten met een risico op actieve auto-immuunziekte, of met een voorgeschiedenis van auto-immuunziekte, inclusief maar niet beperkt tot de ziekte van Crohn, colitis ulcerosa, systemische lupus erythematosus, sarcoïdose, syndroom van Wegener, auto-immuunhepatitis, systemische sclerose, thyroïditis van Hashimoto, auto-immuunvasculitis, auto-immuunneuropathie (Guillain-Barre-syndroom), enz. Uitzonderingen waren diabetes type I, hypothyreoïdie die stabiel bleef bij hormoonvervangende therapie (inclusief die als gevolg van auto-immuunziekte van de schildklier), psoriasis of vitiligo waarvoor geen systemische therapie nodig was, en hypothyreoïdie die stabiel was bij hormoonvervangende therapie.
14. Patiënten met andere kwaadaardige tumoren binnen 5 jaar vóór de eerste medicijntoediening, behalve degenen die zijn genezen van plaveiselcelcarcinoom van de huid, basaalcelcarcinoom, oppervlakkige blaaskanker, prostaat-/baarmoederhals-/borstkanker in situ en waarvan andere onderzoekers denken dat ze kunnen worden ingeschreven;
15. Humaan immunodeficiëntievirus-antilichaam (HIV Ab) positief, actieve tuberculose, actieve hepatitis B-virusinfectie (HBsAg-positief of HBcAb-positief en HBV-DNA-kopieaantal > 500 IE/ml) of hepatitis C-virusinfectie (HCV-antilichaam positief en HCV-RNA > centraal detectiegrens);
16. Hypertensie slecht onder controle gehouden door medicatie (systolische bloeddruk > 150 mmHg of diastolische bloeddruk > 100 mmHg);

17. Heeft een voorgeschiedenis van ernstige cardiovasculaire en cerebrovasculaire aandoeningen, inclusief maar niet beperkt tot:

    1. ernstige hartritme- of geleidingsafwijkingen, zoals ventriculaire aritmieën of Ⅲ graad atrioventriculair blok dat klinische interventie vereist;
    2. verlengd QT-interval in rust (QTc > 450 msec bij mannen of QTc > 470 msec bij vrouwen); Acuut coronair syndroom, congestief hartfalen, aortadissectie, beroerte of andere cardiovasculaire en cerebrovasculaire voorvallen van graad 3 of hoger traden op binnen 6 maanden vóór de eerste dosis;
    3. patiënten met New York Heart Association (NYHA) functionele klasse ≥II hartfalen;
18. Voorgeschiedenis van allogene stamcel-, beenmerg- of orgaantransplantatie;
19. Patiënten met een voorgeschiedenis van allergie voor recombinant gehumaniseerde antilichamen of voor een van de hulpstoffen van SI-B001 of SI-B003;
20. Een voorgeschiedenis van autologe of allogene stamceltransplantatie;
21. Zwangere of zogende vrouwen;
22. Andere voorwaarden voor deelname aan het onderzoek werden door de onderzoeker niet passend geacht.