Tutkimus SI-B001+SI-B003± kemoterapiasta paikallisesti edenneen tai metastaattisen ei-pienisoluisen keuhkosyövän hoidossa

Sisällyttämiskriteerit:

1. Allekirjoita vapaaehtoisesti tietoinen suostumus ja noudata pöytäkirjan vaatimuksia;
2. Ei sukupuolirajoitusta;
3. Ikä ≥18 vuotta vanha ja ≤75 vuotta vanha;
4. odotettu eloonjäämisaika ≥3 kuukautta;
5. Osallistujien on suostuttava suorittamaan ctDNA-testaukset seulontajakson aikana, mukaan lukien: EGFR, ALK, MET, ROS1, BRAF, NTRK, RET, HER2, KRAS ja muiden geenien havaitseminen ja täydelliset tiedot;

6. Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu paikallisesti edennyt tai metastaattinen ei-pienisoluinen keuhkosyöpä; Vaihe Ib: paikallisesti edennyt tai metastaattinen ei-pienisoluinen keuhkosyöpä negatiivisilla kuljettajageeneillä (AGA-negatiivinen, mukaan lukien ALK-fuusio, MET-eksonin 14 ohitusmutaatio, ROS1-uudelleenjärjestely, BRAF V600 -mutaatio, NTRK-fuusio ja RET-uudelleenjärjestely) epäonnistumisen jälkeen tavallinen hoito;

   Vaihe II:

   Kohortti_A: Aiemmin hoitamattomat, paikallisesti edenneet tai metastaattiset ei-pienisoluiset keuhkosyöpäpotilaat, joilla on villityypin EGFR, villityypin ALK ja muut kuljettajageenit negatiiviset (AGA-negatiiviset, mukaan lukien MET-eksonin 14 ohitusmutaatio, ROS1-uudelleenjärjestely, BRAF V600 -mutaatio, NTRK-fuusio ja RET-uudelleenjärjestely negatiivinen); Kohortti_B: Aiemmin hoitamattomat potilaat, joilla oli paikallisesti edennyt tai metastaattinen ei-pienisoluinen EGFRmut-keuhkosyöpä ja jotka eivät olleet saaneet EGFR TKI -hoitoa ja jotka eivät olleet saaneet systeemistä kemoterapiaa.

   Huomautus: a. Potilaat olivat kelvollisia, jos heitä hoidettiin suoraan kolmannen sukupolven EGFR TKI:llä tai jos heitä hoidettiin ensimmäisen tai toisen sukupolven EGFR TKI:llä ennen etenemistä kolmannen sukupolven TKI:ksi; b. Jos potilas on edennyt ensimmäisen ja toisen sukupolven EGFR TKI -hoidon jälkeen, mutta kolmannen sukupolven EGFR TKI -hoidolle ei ole aihetta (ei EGFR T790M -mutaatiota), kolmannen sukupolven EGFR TKI -hoitoa ei tarvita;

7. Suostumus toimittaa arkistoituja kasvainkudosnäytteitä tai tuoreita kudosnäytteitä primaarisista tai metastaattisista leesioista; Vaihe Ib: Osallistujat voitiin ottaa mukaan, jos he eivät voineet toimittaa kasvainkudosnäytteitä, jos he täyttivät muut sisällyttämis- ja poissulkemiskriteerit.

   Vaihe II: Vaaditaan kasvainkudosnäytteiden PD-L1TPS-testiraportti (DAKO 22C3 -vasta-aine); Jos asiaankuuluvaa tutkimusraporttia ei ole saatavilla, potilaiden on toimitettava kasvainkudosnäyte tai tuore kudosnäyte (FFPE-lohko tai noin 10–12 valkoista objektilasia, joiden koko on 5 μm) primaarisesta tai metastaattisesta kasvaimesta 2 vuoden sisällä PD-L1 TPS:ää varten, EGFR- tai HER3-proteiinin ilmentymistason havaitseminen.

8. Vähintään yksi mitattavissa oleva RECIST v1.1 -määritelmän mukainen leesio vaadittiin.
9. Suorituskyvyn tilapisteet: ECOG ≤1;
10. Aiemman antineokemiallisen hoidon toksisuus on palannut NCI-CTCAE v5.0:ssa määriteltyyn asteeseen 1 tai sitä pienemmäksi (tutkija otti huomioon oireettomia laboratoriopoikkeavuuksia, kuten kohonnut ALP, hyperurikemia, kohonnut seerumin amylaasi/lipaasi ja kohonnut verensokeri, ja myrkyllisyys Tutkija arvioi, että kaljuuntuminen, asteen 2 perifeerinen neurotoksisuus ja kilpirauhasen vajaatoiminta pysyy vakaana hormonikorvaushoidolla).
11. Ei vakavaa sydämen toimintahäiriötä, vasemman kammion ejektiofraktio ≥50 %;

12. Elinten toiminnan tason on täytettävä seuraavat vaatimukset ja täytettävä seuraavat standardit:

    1. Luuytimen toiminta: absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥1,5×109/l, verihiutaleiden määrä ≥100×109/l, hemoglobiini ≥90 g/l;
    2. Maksan toiminta: kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 × ULN (kokonaisbilirubiini ≤ 3 × ULN henkilöillä, joilla on Gilbertin oireyhtymä ja maksametastaasi), ASAT ja ALAT ≤ 3 × ULN henkilöillä, joilla ei ole maksaetäpesäkkeitä, ASAT ja ALAT ≤ 5,0 × ULN henkilöillä, joilla on maksa metastaasit;
    3. Munuaisten toiminta: kreatiniini (Cr) ≤1,5 ​​× ULN tai kreatiniinipuhdistuma (Ccr) ≥50 ml/min (Cockcroftin ja Gaultin kaavan mukaan).
13. Koagulaatiotoiminto: kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ≤1,5 ​​ja aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (APTT) ≤1,5 ​​× ULN;
14. Virtsan proteiini ≤1+ tai ≤1000mg/24h;
15. Hedelmällisessä iässä olevien naishenkilöiden tai miespuolisten, joilla on hedelmällinen kumppani, on käytettävä erittäin tehokasta ehkäisyä 7 päivää ennen ensimmäistä annosta 24 viikkoon annoksen jälkeen. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla oli oltava negatiivinen seerumin raskaustesti 7 päivän sisällä ennen ensimmäistä annosta.

Poissulkemiskriteerit:

1. Vaiheen Ib potilaille potilaille, joilla oli ei-pienisoluinen keuhkosyöpä, jossa oli ALK-fuusio, MET-eksonin 14 ohitusmutaatio, ROS1-uudelleenjärjestely, BRAF V600 -mutaatio, NTRK-fuusio tai RET-uudelleenjärjestely kudosnäytteiden tai ctDNA:n aikaisemmissa sekvensointiraporteissa ennen ilmoitettua suostumusta. ulkopuolelle; Vaiheen II kohortti_A: Geneettiset sekvensointiraportit aikaisemmista kudosnäytteistä tai ctDNA:sta ennen tietoisen suostumuksen allekirjoittamista tai ctDNA:n seulonta, joka viittaa seuraaviin geneettisiin muutoksiin: Potilaat, joilla on ALK-fuusio, MET-eksoni 14:n ohitusmutaatio, ROS1-uudelleenjärjestely, BRAF V600 -mutaatio, NTRK-fuusio tai RET-uudelleenjärjestely jätettiin pois.

2. Vaiheen II potilaat suljettiin pois tutkimuksesta, jos jokin seuraavista tiloista ilmeni:

   1. potilaat, jotka sopivat paikalliseen hoitoon ja ovat valmiita paikalliseen hoitoon;
   2. saanut systeemistä kemoterapiaa, mutta ei kemoterapiaa paikallisesti edenneen sairauden vuoksi osana multimodaalista hoitoa (tämän hoidon on oltava päättynyt yli 6 kuukautta ensimmäisen koelääkkeen annoksen jälkeen; yllä mainittu kemoterapia sisältää induktiokemoterapian, samanaikaisen kemoterapian ja adjuvanttikemoterapian).

3. Kliinisesti oireenmukaiset parenkymaaliset tai leptomeningeaaliset etäpesäkkeet, jotka tutkija on arvioinut kelpaamattomiksi. Potilaat, joilla on keskushermoston (CNS) etäpesäkkeitä ja/tai karsinoomia aivokalvontulehdus (aivokalvon etäpesäkkeitä) ja/tai selkäytimen kompressio. Potilaat, jotka olivat saaneet hoitoa aivometastaaseihin (sädehoito tai leikkaus; potilaat, jotka olivat lopettaneet sädehoidon ja leikkauksen 28 päivää ennen ensimmäistä annosta) ja stabiileja aivoetäpesäkkeitä, olivat kelvollisia. Potilaat, joilla oli syöpä aivokalvontulehdus (aivokalvon etäpesäke), suljettiin pois, vaikka heidät hoidettiin ja heidän arvioitiin olevan stabiileja, ja potilaat, joilla oli aivoturvotus ja joita hoidettiin mannitolilla, suljettiin pois, vaikka heidän arvioitiin olevan oireettomia. Vakaus määritellään täyttävän seuraavat neljä kriteeriä:

   1. kohtaukseton > 12 viikon ajan epilepsialääkkeen kanssa tai ilman;
   2. ei tarvita kortikosteroideja;
   3. seulonta-MRI-tulokset, jotka osoittivat vakaan kuvantamistilan verrattuna koehenkilöiden aikaisempiin MRI-tuloksiin;
   4. vakaa ja oireeton yli kuukauden ajan hoidon jälkeen;
4. Osallistujat, jotka osallistuivat mihin tahansa muuhun kliiniseen tutkimukseen 4 viikon sisällä ennen tutkimusannosta (kumpi oli viimeinen annos);
5. Kemoterapia, bioterapia, immunoterapia, lopullinen sädehoito, suuri leikkaus tai laajan alueen sädehoito (yli 30 % luuytimen alueesta tai liian laajan alueen säteilytys), joka annetaan 4 viikon tai 5 puoliintumisajan sisällä ennen ensimmäistä annosta sen mukaan, kumpi on lyhyempi; Kasvainten vastainen hoito, kuten palliatiivinen sädehoito 2 viikon sisällä (mutta palliatiivinen sädehoito luuvaurioille on sallittu), pienimolekyylinen kohdennettu hoito (mukaan lukien pienimolekyyliset tyrosiinikinaasi-inhibiittorit) ja modernin perinteisen kiinalaisen lääketieteen valmisteet, jotka NMPA on hyväksynyt kasvainten vastaiseen hoitoon;
6. Suuri leikkaus (tutkijan määrittelemä) 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä annosta;
7. Systeemisiä kortikosteroideja (> 10 mg/vrk prednisonia tai muita kortikosteroideja vastaavaa) tai immunosuppressiivisia aineita tarvitaan 2 viikon sisällä ennen tutkimusantoa; Poikkeuksia ovat steroidien anto sisäänhengitettynä tai paikallisesti tai fysiologiset steroidien korvaavat annokset lisämunuaisen vajaatoiminnan hoitoon;
8. Keuhkosairausaste ≥3 NCI-CTCAE v5.0:n mukaan; Potilaat, joilla on tai on ollut interstitiaalinen keuhkosairaus (ILD);
9. sinulla on aktiivinen infektio, joka vaatii suonensisäistä infektionvastaista hoitoa;
10. Aiempi immunoterapia, jolla on asteen ≥3 irAE tai asteen ≥2 immuuniperäinen sydänlihastulehdus;
11. Elävän heikennetyn rokotteen antaminen 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta;
12. Immunomoduloivien lääkkeiden käyttö, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, tymosiini, interleukiini-2, interferoni jne., 14 päivän sisällä ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä käyttöä;
13. Potilaat, joilla on riski saada aktiivinen autoimmuunisairaus tai joilla on aiemmin ollut autoimmuunisairaus, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta, Crohnin tauti, haavainen paksusuolitulehdus, systeeminen lupus erythematosus, sarkoidoosi, Wegenerin oireyhtymä, autoimmuunihepatiitti, systeeminen skleroosi, Hashimoton kilpirauhastulehdus, autoimmuuninen vaskuliitti, autoimmuuninen vaskuliitti (Guillain-Barren oireyhtymä) jne. Poikkeuksia olivat tyypin I diabetes, kilpirauhasen vajaatoiminta, joka pysyi vakaana hormonikorvaushoidolla (mukaan lukien kilpirauhasen autoimmuunisairaus), psoriasis tai vitiligo, joka ei vaatinut systeemistä hoitoa, ja kilpirauhasen vajaatoiminta, joka oli vakaa hormonikorvaushoito.
14. Potilaat, joilla on muita pahanlaatuisia kasvaimia 5 vuoden sisällä ennen ensimmäistä lääkkeen antoa, paitsi ne, jotka ovat parantuneet ihon okasolusyöpään, tyvisolusyöpään, pinnalliseen virtsarakon syöpään, eturauhas-/kohdunkaulan-/rintasyöpään in situ ja muiden tutkijoiden mukaan voidaan ottaa mukaan;
15. Ihmisen immuunikatovirusvasta-aine (HIV Ab) -positiivinen, aktiivinen tuberkuloosi, aktiivinen hepatiitti B -virusinfektio (HBsAg-positiivinen tai HBcAb-positiivinen ja HBV-DNA-kopioluku > 500IU/ml) tai hepatiitti C -virusinfektio (HCV-vasta-ainepositiivinen ja HCV-RNA > keskushermosto) havaitsemisraja);
16. Hypertensio, joka on huonosti hallinnassa lääkkeillä (systolinen verenpaine > 150 mmHg tai diastolinen verenpaine > 100 mmHg);

17. Hänellä on ollut vakavia sydän- ja aivoverisuonisairauksia, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen:

    1. vakavat sydämen rytmi- tai johtumishäiriöt, kuten kammiorytmihäiriöt tai Ⅲ-asteinen atrioventrikulaarinen katkos, joka vaatii kliinistä toimenpiteitä;
    2. pidentynyt QT-aika levossa (QTc > 450 ms miehillä tai QTc > 470 ms naisilla); Akuutti sepelvaltimotauti, sydämen vajaatoiminta, aortan dissektio, aivohalvaus tai muut 3. asteen tai korkeamman asteen kardiovaskulaariset ja aivoverisuonitapahtumat ilmenivät 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä annosta;
    3. potilaat, joilla on New York Heart Associationin (NYHA) toiminnallinen luokka ≥ II sydämen vajaatoiminta;
18. Aiempi allogeenisten kantasolujen, luuytimen tai elinsiirtojen historia;
19. Potilaat, joilla on aiemmin ollut allergia rekombinanteille humanisoiduille vasta-aineille tai jollekin SI-B001:n tai SI-B003:n apuaineelle;
20. Aiempi autologinen tai allogeeninen kantasolusiirto;
21. raskaana olevat tai imettävät naiset;
22. Tutkija ei pitänyt muita tutkimukseen osallistumisen ehtoja sopivina.