Badanie SI-B001+SI-B003± Chemioterapia w leczeniu miejscowo zaawansowanego lub przerzutowego niedrobnokomórkowego raka płuca

Kryteria przyjęcia:

1. dobrowolnie podpisać świadomą zgodę i postępować zgodnie z wymogami protokołu;
2. Brak ograniczeń płci;
3. Wiek ≥18 lat i ≤75 lat;
4. oczekiwany czas przeżycia ≥3 miesiące;
5. Uczestnicy muszą wyrazić zgodę na pełne badanie ctDNA w okresie przesiewowym, w tym: wykrywanie EGFR, ALK, MET, ROS1, BRAF, NTRK, RET, HER2, KRAS i innych genów oraz pełne dane;

6. Potwierdzony histologicznie lub cytologicznie niedrobnokomórkowy rak płuca miejscowo zaawansowany lub z przerzutami; Stopień Ib: miejscowo zaawansowany lub przerzutowy niedrobnokomórkowy rak płuca z ujemnymi genami kierującymi (AGA-ujemne, w tym fuzja ALK, mutacja z pominięciem egzonu 14 MET, rearanżacja ROS1, mutacja BRAF V600, fuzja NTRK i rearanżacja RET) po niepowodzeniu standardowa terapia;

   Etap II:

   Kohorta_A: Wcześniej nieleczeni, miejscowo zaawansowani lub przerzutowi pacjenci z niedrobnokomórkowym rakiem płuca z EGFR typu dzikiego, ALK typu dzikiego i innymi genami sterującymi z ujemnym wynikiem (AGA ujemny, w tym mutacja pomijająca egzon 14 MET, rearanżacja ROS1, mutacja BRAF V600, fuzja NTRK i przegrupowanie RET ujemne); Kohorta_B: Wcześniej nieleczeni pacjenci z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym niedrobnokomórkowym rakiem płuca EGFRmut, u których nie powiodła się terapia EGFR TKI i nie otrzymali chemioterapii ogólnoustrojowej.

   Nie herbata. Pacjenci kwalifikowali się, jeśli byli leczeni bezpośrednio za pomocą TKI EGFR trzeciej generacji lub jeśli byli leczeni TKI EGFR pierwszej lub drugiej generacji przed przejściem do TKI trzeciej generacji; B. Jeżeli u pacjenta nastąpiła progresja po leczeniu TKI EGFR I ​​i II generacji, ale nie ma wskazań do leczenia TKI EGFR III (brak mutacji EGFR T790M), leczenie TKI EGFR III generacji nie jest wymagane;

7. Zgoda na dostarczenie zarchiwizowanych próbek tkanek nowotworowych lub świeżych próbek tkanek zmian pierwotnych lub przerzutowych; Faza Ib: uczestnicy mogli zostać włączeni, jeśli nie mogli dostarczyć próbek tkanki nowotworowej, jeśli spełnili inne kryteria włączenia i wyłączenia.

   Etap II: wymagany jest raport z testu PD-L1TPS (przeciwciało DAKO 22C3) próbek tkanki nowotworowej; W przypadku braku odpowiedniego raportu z badania, pacjent musi dostarczyć próbkę tkanki guza lub świeżą próbkę tkanki (bloczek FFPE lub około 10-12 białych szkiełek o wielkości 5 μm) z guza pierwotnego lub przerzutowego w ciągu 2 lat dla PD-L1 TPS, Wykrywanie poziomu ekspresji białka EGFR lub HER3.

8. Wymagana była co najmniej jedna mierzalna zmiana spełniająca definicję RECIST v1.1.
9. Wynik stanu sprawności: ECOG ≤1;
10. Toksyczność z poprzedniej terapii antyneochemicznej powróciła do stopnia 1. lub niższego, zgodnie z definicją NCI-CTCAE v5.0 (bezobjawowe nieprawidłowości laboratoryjne, takie jak podwyższona aktywność ALP, hiperurykemia, podwyższona aktywność amylazy/lipazy w surowicy i podwyższona glikemia zostały uwzględnione przez badacza, a toksyczność bez ryzyka bezpieczeństwa zostało ocenione przez badacza; Z wyjątkiem łysienia, neurotoksyczności obwodowej stopnia 2 i niedoczynności tarczycy stabilnej po hormonalnej terapii zastępczej).
11. Brak ciężkiej dysfunkcji serca, frakcja wyrzutowa lewej komory ≥50%;

12. Poziom funkcji narządów musi spełniać następujące wymagania i spełniać następujące normy:

    1. Czynność szpiku kostnego: bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥1,5×109/l, liczba płytek krwi ≥100×109/l, hemoglobina ≥90 g/l;
    2. Czynność wątroby: bilirubina całkowita ≤1,5×GGN (bilirubina całkowita ≤3×GGN u osób z zespołem Gilberta i przerzutami do wątroby), AspAT i ALT ≤3×GGN u osób bez przerzutów do wątroby, AspAT i ALT ≤5,0×GGN u osób z wątrobą przerzut;
    3. Czynność nerek: kreatynina (Cr) ≤1,5×GGN lub klirens kreatyniny (Ccr) ≥50 ml/min (zgodnie ze wzorem Cockcrofta i Gaulta).
13. Czynność krzepnięcia: międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤1,5 ​​i czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (APTT) ≤1,5×GGN;
14. Białko w moczu ≤1+ lub ≤1000 mg/24h;
15. Kobiety w wieku rozrodczym lub mężczyźni z płodnym partnerem muszą stosować wysoce skuteczną antykoncepcję od 7 dni przed podaniem pierwszej dawki do 24 tygodni po przyjęciu dawki. Kobiety w wieku rozrodczym musiały mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki.

Kryteria wyłączenia:

1. W przypadku pacjentów w stadium Ib, pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca z fuzją ALK, mutacją z pominięciem egzonu 14 MET, rearanżacją ROS1, mutacją BRAF V600, fuzją NTRK lub rearanżacją RET w poprzednich raportach z sekwencjonowania próbek tkanek lub ctDNA przed świadomą zgodą wyłączony; Dla kohorty_A fazy II: raporty z sekwencjonowania genetycznego z wcześniejszych próbek tkanek lub ctDNA przed podpisaniem świadomej zgody lub przesiewowe ctDNA sugerujące następujące zmiany genetyczne: pacjenci z fuzją ALK, mutacją z pominięciem eksonu 14 MET, rearanżacją ROS1, mutacją BRAF V600, fuzją NTRK lub Wykluczono rearanżację RET.

2. Pacjenci fazy II zostali wykluczeni z badania, jeśli wystąpił którykolwiek z poniższych warunków:

   1. pacjenci nadający się do leczenia miejscowego i chętni do leczenia miejscowego;
   2. otrzymał chemioterapię systemową, ale nie chemioterapię z powodu choroby miejscowo zaawansowanej w ramach terapii multimodalnej (leczenie to musi być zakończone ponad 6 miesięcy po pierwszej dawce leku próbnego; powyższa chemioterapia obejmuje chemioterapię indukcyjną, jednoczesną chemioradioterapię i chemioterapię uzupełniającą).

3. Klinicznie objawowe przerzuty do miąższu lub opon mózgowo-rdzeniowych, które zostały uznane przez badacza za niekwalifikujące się do włączenia. Pacjenci z przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i/lub rakowym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych (przerzuty do opon mózgowo-rdzeniowych) i/lub uciskiem rdzenia kręgowego. Pacjenci, którzy otrzymali leczenie z powodu przerzutów do mózgu (radioterapia lub zabieg chirurgiczny; pacjenci, którzy przerwali radioterapię i zabieg chirurgiczny 28 dni przed podaniem pierwszej dawki) oraz pacjenci ze stabilnymi przerzutami do mózgu zostali zakwalifikowani. Pacjenci z nowotworowym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych (przerzuty do opon mózgowo-rdzeniowych) zostali wykluczeni, nawet jeśli byli leczeni i uznano, że są stabilni, a pacjenci z obrzękiem mózgu i leczeni mannitolem zostali wykluczeni, nawet jeśli uznano, że nie wykazują objawów. Stabilność definiuje się jako spełnienie następujących czterech kryteriów:

   1. stan bez napadów przez > 12 tygodni z lekami przeciwpadaczkowymi lub bez;
   2. brak potrzeby stosowania kortykosteroidów;
   3. badanie przesiewowe wyników MRI, które wykazały stabilny stan obrazowania w porównaniu z wcześniejszymi wynikami MRI badanych;
   4. stabilny i bezobjawowy przez ponad miesiąc po leczeniu;
4. Uczestnicy, którzy brali udział w jakimkolwiek innym badaniu klinicznym w ciągu 4 tygodni przed dawką badaną (w zależności od tego, która z tych dawek była ostatnią dawką);
5. Chemioterapia, bioterapia, immunoterapia, radioterapia ostateczna, poważna operacja lub radioterapia dużego obszaru (ponad 30% powierzchni szpiku kostnego lub napromieniowanie zbyt dużego obszaru) podana w ciągu 4 tygodni lub 5 okresów półtrwania przed pierwszą dawką, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy; Terapia przeciwnowotworowa, taka jak radioterapia paliatywna w ciągu 2 tygodni (ale dozwolona jest paliatywna radioterapia zmian kostnych), terapia celowana drobnocząsteczkowa (w tym drobnocząsteczkowe inhibitory kinazy tyrozynowej) oraz preparaty nowoczesnej tradycyjnej medycyny chińskiej zatwierdzone przez NMPA do terapii przeciwnowotworowej;
6. Poważny zabieg chirurgiczny (określony przez badacza) w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki;
7. Kortykosteroidy ogólnoustrojowe (> 10 mg/dobę prednizonu lub odpowiednik innego kortykosteroidu) lub leki immunosupresyjne są wymagane w ciągu 2 tygodni przed podaniem w ramach badania; Wyjątki obejmują wziewne lub miejscowe podawanie steroidów lub fizjologiczne dawki zastępcze steroidów w przypadku niewydolności kory nadnerczy;
8. Stopień choroby płuc ≥3 według NCI-CTCAE v5.0; Pacjenci z istniejącą lub w przeszłości śródmiąższową chorobą płuc (ILD);
9. Mają czynną infekcję wymagającą dożylnego leczenia przeciwinfekcyjnego;
10. wcześniejsza immunoterapia z irAE stopnia ≥3 lub zapaleniem mięśnia sercowego pochodzenia immunologicznego stopnia ≥2;
11. podanie żywej atenuowanej szczepionki w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku;
12. Stosowanie leków immunomodulujących, w tym między innymi tymozyny, interleukiny-2, interferonu itp., w ciągu 14 dni przed pierwszym użyciem badanego leku;
13. Pacjenci z ryzykiem wystąpienia czynnej choroby autoimmunologicznej lub z chorobą autoimmunologiczną w wywiadzie, w tym między innymi chorobą Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, toczniem rumieniowatym układowym, sarkoidozą, zespołem Wegenera, autoimmunologicznym zapaleniem wątroby, twardziną układową, zapaleniem tarczycy typu Hashimoto, autoimmunologicznym zapaleniem naczyń, neuropatią autoimmunologiczną (zespół Guillain-Barre) itp. Wyjątkami były cukrzyca typu I, niedoczynność tarczycy stabilna po hormonalnej terapii zastępczej (w tym spowodowana autoimmunologiczną chorobą tarczycy), łuszczyca lub bielactwo niewymagające leczenia ogólnoustrojowego oraz niedoczynność tarczycy stabilna po hormonalna terapia zastępcza.
14. Pacjenci z innymi nowotworami złośliwymi w ciągu 5 lat przed pierwszym podaniem leku, z wyjątkiem pacjentów, którzy zostali wyleczeni z raka płaskonabłonkowego skóry, raka podstawnokomórkowego, powierzchownego raka pęcherza moczowego, raka prostaty/szyjki macicy/piersi in situ i innych badaczy, którzy mogą zostać włączeni do badania;
15. Obecność przeciwciał przeciwko ludzkiemu wirusowi niedoboru odporności (HIV Ab), aktywna gruźlica, aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (dodatnie HBsAg lub HBcAb i liczba kopii HBV-DNA > 500 j.m./ml) lub zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (dodatnie przeciwciała HCV i HCV-RNA > centralne Granica wykrywalności);
16. Nadciśnienie słabo kontrolowane lekami (ciśnienie skurczowe > 150 mmHg lub ciśnienie rozkurczowe > 100 mmHg);

17. Ma historię ciężkich chorób sercowo-naczyniowych i mózgowo-naczyniowych, w tym między innymi:

    1. ciężkie zaburzenia rytmu serca lub przewodzenia, takie jak komorowe zaburzenia rytmu lub blok przedsionkowo-komorowy Ⅲ stopnia wymagające interwencji klinicznej;
    2. wydłużony odstęp QT w spoczynku (QTc > 450 ms u mężczyzn lub QTc > 470 ms u kobiet); Ostry zespół wieńcowy, zastoinowa niewydolność serca, rozwarstwienie aorty, udar lub inne zdarzenia sercowo-naczyniowe i naczyniowo-mózgowe stopnia 3. lub wyższego wystąpiły w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki;
    3. pacjenci z niewydolnością serca ≥II klasy czynnościowej według New York Heart Association (NYHA);
18. Wcześniejsza historia przeszczepu allogenicznych komórek macierzystych, szpiku kostnego lub narządu;
19. Pacjenci z alergią w wywiadzie na rekombinowane przeciwciała humanizowane lub na którąkolwiek substancję pomocniczą SI-B001 lub SI-B003;
20. Historia autologicznego lub allogenicznego przeszczepu komórek macierzystych;
21. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią;
22. Inne warunki udziału w badaniu badacz uznał za nieodpowiednie.