En undersøgelse af SI-B001+SI-B003± kemoterapi til behandling af lokalt avanceret eller metastatisk ikke-småcellet lungekræft

Inklusionskriterier:

1. Underskriv frivilligt det informerede samtykke og følg kravene i protokollen;
2. Ingen kønsgrænse;
3. Alder ≥18 år og ≤75 år;
4. forventet overlevelsestid ≥3 måneder;
5. Deltagerne skal give samtykke til at gennemføre ctDNA-test i løbet af screeningsperioden, herunder: EGFR, ALK, MET, ROS1, BRAF, NTRK, RET, HER2, KRAS og andre gener påvisning og fuldstændige data;

6. Histologisk eller cytologisk bekræftet lokalt fremskreden eller metastatisk ikke-småcellet lungecancer; Stadie Ib: lokalt fremskreden eller metastatisk ikke-småcellet lungecancer med negative drivergener (AGA-negative, inklusive ALK-fusion, MET exon 14-overspringsmutation, ROS1-omlejring, BRAF V600-mutation, NTRK-fusion og RET-omlejring) efter svigt af standard terapi;

   Fase II:

   Kohorte_A: Tidligere ubehandlede, lokalt fremskredne eller metastatiske ikke-småcellet lungecancerpatienter med vildtype EGFR, vildtype ALK og andre drivergener negative (AGA-negative, inklusive MET exon 14 springende mutation, ROS1-omlejring, BRAF V600-mutation, NTRK-fusion og RET-omlejring negativ); Kohorte_B: Tidligere ubehandlede patienter med lokalt fremskreden eller metastatisk EGFRmut ikke-småcellet lungecancer, som havde svigtet EGFR TKI-behandling og ikke havde modtaget systemisk kemoterapi.

   Bemærk: a. Patienter var kvalificerede, hvis de blev behandlet direkte med tredjegenerations EGFR TKI, eller hvis de blev behandlet med førstegenerations eller andengenerations EGFR TKI før progression til tredjegenerations TKI; b. Hvis patienten har udviklet sig efter første og anden generations EGFR TKI-behandling, men der ikke er indikation for tredje generations EGFR TKI-behandling (ingen EGFR T790M-mutation), er tredje generations EGFR TKI-behandling ikke nødvendig;

7. Samtykke til at levere arkiverede tumorvævsprøver eller friske vævsprøver af primære eller metastatiske læsioner; Fase Ib: deltagere kunne tilmeldes, hvis de ikke kunne give tumorvævsprøver, hvis de opfyldte andre inklusions- og eksklusionskriterier.

   Trin II: PD-L1TPS testrapport (DAKO 22C3 antistof) af tumorvævsprøver er påkrævet; Hvis der ikke er nogen relevant undersøgelsesrapport tilgængelig, skal patienterne levere en tumorvævsprøve eller frisk vævsprøve (FFPE-blok eller ca. 10-12 hvide objektglas med en størrelse på 5μm) fra den primære eller metastatiske tumor inden for 2 år for PD-L1 TPS. EGFR- eller HER3-proteinekspressionsniveaudetektion.

8. Der kræves mindst én målbar læsion, der opfylder RECIST v1.1-definitionen.
9. Præstationsstatusscore: ECOG ≤1;
10. Toksicitet fra tidligere antineokemisk terapi er vendt tilbage til grad 1 eller mindre som defineret af NCI-CTCAE v5.0 (asymptomatiske laboratorieabnormiteter såsom forhøjet ALP, hyperurikæmi, forhøjet serumamylase/lipase og forhøjet blodsukker blev overvejet af investigator, og toksicitet uden sikkerhedsrisiko blev vurderet af investigator; Bortset fra alopeci, grad 2 perifer neurotoksicitet og hypothyroidisme stabil med hormonsubstitutionsterapi).
11. Ingen alvorlig hjertedysfunktion, venstre ventrikulær ejektionsfraktion ≥50 %;

12. Organfunktionsniveauet skal opfylde følgende krav og opfylde følgende standarder:

    1. Knoglemarvsfunktion: absolut neutrofiltal (ANC) ≥1,5×109/L, blodpladetal ≥100×109/L, hæmoglobin ≥90 g/L;
    2. Leverfunktion: total bilirubin ≤1,5×ULN (total bilirubin ≤3×ULN hos personer med Gilberts syndrom og levermetastaser), ASAT og ALT ≤3×ULN hos personer uden levermetastaser, ASAT og ALT ≤5,0×ULN hos personer med lever metastase;
    3. Nyrefunktion: kreatinin (Cr) ≤1,5×ULN eller kreatininclearance (Ccr) ≥50 ml/min (ifølge Cockcroft og Gaults formel).
13. Koagulationsfunktion: internationalt normaliseret forhold (INR) ≤1,5 ​​og aktiveret partiel tromboplastintid (APTT) ≤1,5×ULN;
14. Urinprotein ≤1+ eller ≤1000mg/24 timer;
15. Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder eller mandlige forsøgspersoner med en fertil partner skal anvende højeffektiv prævention fra 7 dage før den første dosis til 24 uger efter dosis. Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder skulle have en negativ serumgraviditetstest inden for 7 dage før den første dosis.

Ekskluderingskriterier:

1. For stadium Ib-patienter blev patienter med ikke-småcellet lungecancer med ALK-fusion, MET exon 14-overspringsmutation, ROS1-omlejring, BRAF V600-mutation, NTRK-fusion eller RET-omlejring på tidligere sekventeringsrapporter af vævsprøver eller ctDNA før informeret samtykke. udelukket; For fase II kohorte_A: Genetisk sekventeringsrapporter fra tidligere vævsprøver eller ctDNA før underskrivelse af informeret samtykke, eller screening af ctDNA, der tyder på følgende genetiske ændringer: Patienter med ALK-fusion, MET exon 14-overspringsmutation, ROS1-omlejring, BRAF V600-mutation, NTRK-fusion, eller RET-omlejring blev udelukket.

2. Fase II-patienter blev udelukket fra undersøgelsen, hvis nogen af ​​følgende tilstande opstod:

   1. patienter, der er egnede til lokal behandling og villige til at modtage lokal behandling;
   2. modtaget systemisk kemoterapi, men ikke kemoterapi for lokalt fremskreden sygdom som led i multimodal terapi (denne behandling skal være afsluttet mere end 6 måneder efter den første dosis af forsøgsmedicin; Ovenstående kemoterapi omfatter induktionskemoterapi, samtidig kemoradioterapi og adjuverende kemoterapi).

3. Klinisk symptomatiske parenkymale eller leptomeningeale metastaser, som blev vurderet af investigator til ikke at være berettiget til optagelse. Patienter med metastaser i centralnervesystemet (CNS) og/eller karcinomatøs meningitis (meningeale metastaser) og/eller rygmarvskompression. Patienter, der havde modtaget behandling for hjernemetastaser (strålebehandling eller operation; Patienter, der var stoppet med strålebehandling og operation 28 dage før den første dosis) og stabile hjernemetastaser var kvalificerede. Patienter med cancermeningitis (meningeal metastase) blev udelukket, selvom de blev behandlet og vurderet til at være stabile, og patienter med hjerneødem og behandlet med mannitol blev udelukket, selvom de blev vurderet til at være asymptomatiske. Stabilitet er defineret som at opfylde følgende fire kriterier:

   1. anfaldsfri status i > 12 uger med eller uden antiepileptisk medicin;
   2. intet behov for kortikosteroider;
   3. screening af MR-resultater, som viste en stabil billeddannelsestilstand sammenlignet med forsøgspersonernes tidligere MR-resultater;
   4. stabil og asymptomatisk i mere end en måned efter behandling;
4. Deltagere, der deltog i ethvert andet klinisk forsøg inden for 4 uger før undersøgelsesdosis (afhængig af hvilken som helst dosis);
5. Kemoterapi, bioterapi, immunterapi, definitiv strålebehandling, større operation eller strålebehandling med store områder (mere end 30 % knoglemarvsareal eller bestråling af for stort område) administreret inden for 4 uger eller 5 halveringstider før den første dosis, alt efter hvad der er kortere; Antitumorterapi såsom palliativ strålebehandling inden for 2 uger (men palliativ strålebehandling til knoglelæsioner er tilladt), målrettet terapi med små molekyler (herunder småmolekylære tyrosinkinasehæmmere) og moderne traditionelle kinesiske medicinpræparater godkendt af NMPA til antitumorterapi;
6. Større operation (investigator-defineret) inden for 4 uger før den første dosis;
7. Systemiske kortikosteroider (> 10 mg/dag af prednison eller andre kortikosteroidækvivalenter) eller immunsuppressive midler er påkrævet inden for 2 uger før undersøgelsens administration; Undtagelser omfatter inhaleret eller topisk administration af steroider eller fysiologiske erstatningsdoser af steroider for binyrebarkinsufficiens;
8. Lungesygdom grad ≥3 ifølge NCI-CTCAE v5.0; Patienter med eksisterende eller en historie med interstitiel lungesygdom (ILD);
9. Har aktiv infektion, der kræver intravenøs anti-infektionsbehandling;
10. Tidligere immunterapi med grad ≥3 irAE eller grad ≥2 immunrelateret myocarditis;
11. Administration af levende svækket vaccine inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelseslægemidlet;
12. Anvendelse af immunmodulerende lægemidler, herunder, men ikke begrænset til, thymosin, interleukin-2, interferon, etc., inden for 14 dage før den første brug af undersøgelseslægemidlet;
13. Patienter med risiko for aktiv autoimmun sygdom eller med en historie med autoimmun sygdom, inklusive men ikke begrænset til Crohns sygdom, colitis ulcerosa, systemisk lupus erythematosus, sarkoidose, Wegener syndrom, autoimmun hepatitis, systemisk sklerose, Hashimotos thyroiditis, autoimmun vaskulitis, autoimmun vaskulitis (Guillain-Barre syndrom) osv. Undtagelser var type I diabetes, hypothyroidisme, der var stabil med hormonsubstitutionsbehandling (inklusive det på grund af autoimmun skjoldbruskkirtelsygdom), psoriasis eller vitiligo, der ikke krævede systemisk behandling, og hypothyroidisme, der var stabil med hormonbehandling.
14. Patienter med andre ondartede tumorer inden for 5 år før den første lægemiddeladministration, undtagen dem, der er blevet helbredt hudpladecellekarcinom, basalcellekarcinom, overfladisk blærekræft, prostata/livmoderhals/brystkræft in situ og andre forskere mener kan tilmeldes;
15. Human immundefekt virus antistof (HIV Ab) positiv, aktiv tuberkulose, aktiv hepatitis B virus infektion (HBsAg positiv eller HBcAb positiv og HBV-DNA kopital > 500 IE/ml) eller hepatitis C virus infektion (HCV antistof positiv og HCV RNA > central detektionsgrænse);
16. Hypertension dårligt kontrolleret af medicin (systolisk blodtryk > 150 mmHg eller diastolisk blodtryk > 100 mmHg);

17. Har en historie med alvorlige kardiovaskulære og cerebrovaskulære sygdomme, herunder men ikke begrænset til:

    1. alvorlige hjerterytme- eller ledningsabnormiteter, såsom ventrikulære arytmier eller Ⅲ graders atrioventrikulær blokering, der kræver klinisk intervention;
    2. forlænget QT-interval i hvile (QTc > 450 msek hos mænd eller QTc > 470 msek hos kvinder); Akut koronarsyndrom, kongestiv hjertesvigt, aortadissektion, slagtilfælde eller andre kardiovaskulære og cerebrovaskulære hændelser af grad 3 eller højere forekom inden for 6 måneder før den første dosis;
    3. patienter med New York Heart Association (NYHA) funktionsklasse ≥II hjertesvigt;
18. Tidligere historie med allogen stamcelle-, knoglemarvs- eller organtransplantation;
19. Patienter med en historie med allergi over for rekombinante humaniserede antistoffer eller over for et eller flere af hjælpestofferne i SI-B001 eller SI-B003;
20. En historie med autolog eller allogen stamcelletransplantation;
21. Gravide eller ammende kvinder;
22. Andre betingelser for deltagelse i forsøget blev ikke anset for passende af investigator.