Az SI-B001+SI-B003± kemoterápia vizsgálata lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus nem kissejtes tüdőrák kezelésében

Bevételi kritériumok:

1. Önként írja alá a tájékozott hozzájárulást, és kövesse a jegyzőkönyvben foglaltakat;
2. Nincs nemi korlát;
3. Életkor ≥18 év és ≤75 év;
4. várható túlélési idő ≥3 hónap;
5. A résztvevőknek bele kell járulniuk a ctDNS-teszt elvégzéséhez a szűrési időszak alatt, beleértve a következőket: EGFR, ALK, MET, ROS1, BRAF, NTRK, RET, HER2, KRAS és egyéb gének kimutatása és teljes adatok;

6. Szövettanilag vagy citológiailag igazolt lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus nem-kissejtes tüdőrák; Ib stádium: lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus nem kissejtes tüdőrák negatív vezető génekkel (AGA-negatív, beleértve az ALK fúziót, a MET exon 14 kihagyó mutációját, ROS1 átrendeződést, BRAF V600 mutációt, NTRK fúziót és RET átrendeződést) a sikertelenség után standard terápia;

   II. fázis:

   A kohorsz_A: ​​Korábban kezeletlen, lokálisan előrehaladott vagy áttétes nem-kissejtes tüdőrákos betegek vad típusú EGFR-rel, vad típusú ALK-val és más driver-génekkel negatívak (AGA-negatív, beleértve a MET 14-es exon kihagyó mutációját, ROS1 átrendeződését, BRAF V600 mutációt, NTRK fúzió és RET átrendeződés negatív); Cohort_B: Korábban nem kezelt, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus EGFRmut nem-kissejtes tüdőrákban szenvedő betegek, akiknél az EGFR TKI-terápia sikertelen volt, és nem kaptak szisztémás kemoterápiát.

   Megjegyzés: a. A betegek akkor voltak jogosultak, ha közvetlenül kezelték őket harmadik generációs EGFR TKI-val, vagy ha első vagy második generációs EGFR TKI-val kezelték őket, mielőtt a harmadik generációs TKI-vé váltak; b. Ha a beteg az első és második generációs EGFR TKI kezelést követően előrehaladott, de a harmadik generációs EGFR TKI kezelésre nincs javallat (nincs EGFR T790M mutáció), a harmadik generációs EGFR TKI kezelés nem szükséges;

7. Hozzájárulás archivált tumorszövetminták vagy friss szövetminták biztosításához az elsődleges vagy metasztatikus elváltozásokból; Ib fázis: a résztvevőket be lehetett vonni, ha nem tudtak tumorszövetmintát adni, ha megfeleltek más felvételi és kizárási kritériumoknak.

   II. szakasz: PD-L1TPS vizsgálati jelentés (DAKO 22C3 antitest) szükséges a tumorszövetmintákról; Ha nem áll rendelkezésre releváns vizsgálati jelentés, a betegeknek 2 éven belül daganatszövetmintát vagy friss szövetmintát (FFPE blokk vagy körülbelül 10-12, 5 μm méretű fehér tárgylemez) kell benyújtaniuk az elsődleges vagy metasztatikus daganatból PD-L1 TPS esetén, EGFR vagy HER3 fehérje expressziós szint kimutatása.

8. Legalább egy mérhető lézióra volt szükség, amely megfelel a RECIST v1.1 definíciójának.
9. Teljesítményállapot pontszám: ECOG ≤1;
10. A korábbi antineokémiai terápia toxicitása az NCI-CTCAE v5.0 által meghatározott 1-es vagy annál alacsonyabb fokozatra tért vissza (a vizsgáló figyelembe vette az olyan tünetmentes laboratóriumi eltéréseket, mint az emelkedett ALP, a hiperurikémia, az emelkedett szérum amiláz/lipáz és az emelkedett vércukorszint, és a toxicitást a vizsgálatot végző személy úgy ítélte meg, hogy az alopecia, a 2. fokozatú perifériás neurotoxicitás és a hypothyreosis stabil a hormonpótló terápia mellett).
11. Nincs súlyos szívműködési zavar, a bal kamrai ejekciós frakció ≥50%;

12. A szervfunkció szintjének meg kell felelnie a következő követelményeknek, és meg kell felelnie a következő szabványoknak:

    1. A csontvelő működése: abszolút neutrofilszám (ANC) ≥1,5×109/L, vérlemezkeszám ≥100×109/L, hemoglobin ≥90 g/L;
    2. Májfunkció: összbilirubin ≤1,5×ULN (teljes bilirubin ≤3×ULN Gilbert-szindrómás és májmetasztázisos alanyoknál), AST és ALT ≤3×ULN májmetasztázis nélküli alanyoknál, AST és ALT ≤5,0×ULN májban szenvedő alanyoknál metasztázis;
    3. Vesefunkció: kreatinin (Cr) ≤1,5 ​​× ULN, vagy kreatinin-clearance (Ccr) ≥50 ml/perc (Cockcroft és Gault képlete szerint).
13. Alvadási funkció: nemzetközi normalizált arány (INR) ≤1,5 ​​és aktivált parciális tromboplasztin idő (APTT) ≤1,5 ​​× ULN;
14. vizeletfehérje ≤1+ vagy ≤1000mg/24h;
15. A fogamzóképes korú női alanyoknak vagy a termékeny partnerrel rendelkező férfi alanyoknak rendkívül hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk az első adag beadása előtt 7 nappal az adag beadását követő 24 hétig. A fogamzóképes korú női alanyoknak negatív szérum terhességi tesztet kellett mutatniuk az első adag beadása előtt 7 napon belül.

Kizárási kritériumok:

1. Az Ib stádiumú betegeknél a nem-kissejtes tüdőrákban szenvedő betegeket ALK fúzióval, MET exon 14 kihagyó mutációval, ROS1 átrendeződéssel, BRAF V600 mutációval, NTRK fúzióval vagy RET átrendeződéssel a korábbi szövetminták vagy ctDNS szekvenálási jelentések alapján, a beleegyezés előtt. kizárva; A II. fázisú kohorsz_A esetében: Genetikai szekvenálási jelentések korábbi szövetmintákból vagy ctDNS-ből a tájékozott beleegyezés aláírása előtt, vagy a ctDNS szűrése, amely a következő genetikai változásokra utal: ALK-fúzióban szenvedő betegek, MET exon 14 kihagyó mutáció, ROS1 átrendeződés, BRAF V600 mutáció, NTRK fúzió, vagy A RET átrendeződését kizárták.

2. A II. fázisú betegeket kizárták a vizsgálatból, ha az alábbi állapotok bármelyike ​​előfordult:

   1. a helyi kezelésre alkalmas és helyi kezelésre hajlandó betegek;
   2. szisztémás kemoterápiát kapott, de nem kemoterápiát lokálisan előrehaladott betegségre a multimodális terápia részeként (ezt a kezelést több mint 6 hónappal a próbagyógyszer első adagja után kell befejezni; A fenti kemoterápia magában foglalja az indukciós kemoterápiát, az egyidejű kemoradioterápiát és az adjuváns kemoterápiát).

3. Klinikai tünetekkel járó parenchymalis vagy leptomeningealis metasztázisok, amelyeket a vizsgáló úgy ítélt meg, hogy nem alkalmasak a felvételre. Központi idegrendszeri (CNS) metasztázisban és/vagy karcinómás meningitisben (meningeális áttétek) és/vagy gerincvelő-kompresszióban szenvedő betegek. Azok a betegek, akik agyi áttét (sugárterápia vagy műtét; 28 nappal az első adag beadása előtt abbahagyták a sugárkezelést és a műtétet) és stabil agyi metasztázisok miatti kezelésben részesültek. A rákos agyhártyagyulladásban (agyhártya metasztázisban) szenvedő betegeket még akkor is kizárták, ha kezelték őket, és stabilnak ítélték őket, az agyödémában szenvedő és mannittal kezelt betegeket pedig akkor is, ha tünetmentesnek ítélték őket. A stabilitást úgy határozzuk meg, hogy megfelel a következő négy kritériumnak:

   1. rohammentes állapot > 12 hétig antiepileptikummal vagy anélkül;
   2. nincs szükség kortikoszteroidokra;
   3. szűrési MRI eredmények, amelyek stabil képalkotó állapotot mutattak az alanyok korábbi MRI eredményeihez képest;
   4. stabil és tünetmentes több mint egy hónapig a kezelés után;
4. Azok a résztvevők, akik részt vettek bármely más klinikai vizsgálatban a vizsgálati adag beadása előtt 4 héten belül (attól függően, hogy melyik volt az utolsó adag);
5. Kemoterápia, bioterápia, immunterápia, végleges sugárterápia, nagy műtét vagy nagy területű sugárterápia (több mint 30%-os csontvelő-terület vagy túl nagy terület besugárzása), amelyet az első dózist megelőző 4 héten vagy 5 felezési időn belül alkalmaznak, attól függően, hogy melyik a rövidebb; Daganatellenes terápia, például palliatív sugárterápia 2 héten belül (de a csontsérülések palliatív sugárkezelése megengedett), kis molekulájú célzott terápia (beleértve a kis molekulájú tirozin kináz inhibitorokat is), valamint az NMPA által daganatellenes terápiára jóváhagyott modern hagyományos kínai orvoslás készítmények;
6. Nagy műtét (a vizsgáló által meghatározott) az első adag beadása előtt 4 héten belül;
7. Szisztémás kortikoszteroidok (> 10 mg/nap prednizon vagy más kortikoszteroidokkal egyenértékű) vagy immunszuppresszív szerek alkalmazása szükséges a vizsgálati beadás előtt 2 héten belül; Ez alól kivételt képeznek a szteroidok inhalációs vagy helyi adagolása vagy a szteroidok fiziológiás helyettesítő dózisai mellékvese-elégtelenség esetén;
8. A tüdőbetegség fokozata ≥3 az NCI-CTCAE v5.0 szerint; Intersticiális tüdőbetegségben (ILD) szenvedő vagy anamnézisben szenvedő betegek;
9. aktív fertőzése van, amely intravénás fertőzésellenes kezelést igényel;
10. Korábbi immunterápia ≥3-as fokozatú irAE-vel vagy ≥2-es fokozatú immunrendszeri eredetű szívizomgyulladással;
11. Élő, legyengített vakcina beadása a vizsgált gyógyszer első adagja előtt 4 héten belül;
12. Immunmoduláló gyógyszerek alkalmazása, beleértve, de nem kizárólagosan a timozint, interleukin-2-t, interferont stb., a vizsgált gyógyszer első alkalmazása előtt 14 napon belül;
13. Aktív autoimmun betegség kockázatának kitett betegek, vagy akiknek anamnézisében autoimmun betegség szerepel, beleértve, de nem kizárólagosan a Crohn-betegséget, fekélyes vastagbélgyulladást, szisztémás lupusz eritematózust, szarkoidózist, Wegener-szindrómát, autoimmun hepatitist, szisztémás szklerózist, Hashimoto thyreoiditist, autoimmun vasculitist, autoimmun vasculitist (Guillain-Barre-szindróma) stb. Ez alól kivételt képeztek az I-es típusú cukorbetegség, a hormonpótló terápia mellett stabil pajzsmirigy-alulműködés (beleértve az autoimmun pajzsmirigybetegség miatti állapotot is), a pikkelysömör vagy a vitiligo, amely nem igényelt szisztémás terápiát, és a hypothyreosis, amely stabil volt hormonpótló terápia.
14. Azok a betegek, akiknél az első gyógyszeradagolás előtt 5 éven belül más rosszindulatú daganatok szenvednek, kivéve azokat, akiket kigyógyítottak bőrlaphámrákból, bazálissejtes karcinómából, felületes húgyhólyagrákból, prosztata/méhnyak-/emlőrákból in situ és más kutatók szerint be lehet vonni;
15. Humán immunhiány vírus ellenanyag (HIV Ab) pozitív, aktív tuberkulózis, aktív hepatitis B vírus fertőzés (HBsAg pozitív vagy HBcAb pozitív és HBV-DNS kópiaszám > 500 NE/ml) vagy hepatitis C vírus fertőzés (HCV antitest pozitív és HCV-RNS > centrális észlelési határ);
16. Gyógyszerekkel rosszul szabályozott magas vérnyomás (szisztolés vérnyomás > 150 Hgmm vagy diasztolés vérnyomás > 100 Hgmm);

17. Súlyos szív- és érrendszeri és agyi érrendszeri betegségek kórtörténetében szerepel, beleértve, de nem kizárólagosan:

    1. súlyos szívritmus- vagy vezetési rendellenességek, például kamrai aritmiák vagy klinikai beavatkozást igénylő Ⅲ fokú atrioventricularis blokk;
    2. megnyúlt QT-intervallum nyugalomban (QTc > 450 msec férfiaknál vagy QTc > 470 msec nőknél); Akut koszorúér-szindróma, pangásos szívelégtelenség, aorta disszekció, szélütés vagy egyéb 3-as vagy magasabb fokozatú kardiovaszkuláris és cerebrovaszkuláris események az első adag beadását megelőző 6 hónapon belül fordultak elő;
    3. a New York Heart Association (NYHA) szerinti ≥II funkcionális osztályú szívelégtelenségben szenvedő betegek;
18. Korábbi allogén őssejt-, csontvelő- vagy szervtranszplantáció;
19. Olyan betegek, akiknek a kórtörténetében allergiás volt a rekombináns humanizált antitestekre vagy az SI-B001 vagy SI-B003 bármely segédanyagára;
20. Autológ vagy allogén őssejt-transzplantáció anamnézisében;
21. Terhes vagy szoptató nők;
22. A vizsgálatban való részvétel egyéb feltételeit a vizsgáló nem tartotta megfelelőnek.