Une étude sur la chimiothérapie SI-B001+SI-B003± dans le traitement du cancer du poumon non à petites cellules localement avancé ou métastatique

Critère d'intégration:

1. Signer volontairement le consentement éclairé et suivre les exigences du protocole ;
2. Aucune limite de sexe ;
3. Âge ≥18 ans et ≤75 ans ;
4. durée de survie attendue ≥3 mois ;
5. Les participants doivent consentir à effectuer les tests d'ADNc pendant la période de sélection, y compris : détection d'EGFR, ALK, MET, ROS1, BRAF, NTRK, RET, HER2, KRAS et d'autres gènes et données complètes ;

6. Cancer du poumon non à petites cellules localement avancé ou métastatique confirmé histologiquement ou cytologiquement ; Stade Ib : cancer du poumon non à petites cellules localement avancé ou métastatique avec gènes conducteurs négatifs (AGA-négatif, y compris la fusion ALK, la mutation MET exon 14 sautant, le réarrangement ROS1, la mutation BRAF V600, la fusion NTRK et le réarrangement RET) après échec de thérapie standard;

   Phase II:

   Cohorte_A : Patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules, localement avancés ou métastatiques, non traités auparavant, avec EGFR de type sauvage, ALK de type sauvage et autres gènes conducteurs négatifs (AGA négatif, y compris la mutation MET exon 14 sautant, le réarrangement ROS1, la mutation BRAF V600, fusion NTRK et réarrangement RET négatifs); Cohorte_B : Patients non traités auparavant atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules EGFRmut localement avancé ou métastatique qui avaient échoué au traitement par ITK EGFR et n'avaient pas reçu de chimiothérapie systémique.

   Pas de thé. Les patients étaient éligibles s'ils étaient traités directement avec un TKI EGFR de troisième génération, ou s'ils étaient traités avec un TKI EGFR de première ou de deuxième génération avant la progression vers un TKI de troisième génération ; b. Si le patient a progressé après le traitement EGFR TKI de première et de deuxième génération, mais qu'il n'y a pas d'indication pour le traitement EGFR TKI de troisième génération (pas de mutation EGFR T790M), le traitement EGFR TKI de troisième génération n'est pas nécessaire ;

7. Consentement à fournir des échantillons de tissus tumoraux archivés ou des échantillons de tissus frais de lésions primaires ou métastatiques ; Phase Ib : les participants pouvaient être recrutés s'ils ne pouvaient pas fournir d'échantillons de tissus tumoraux s'ils répondaient à d'autres critères d'inclusion et d'exclusion.

   Étape II : un rapport de test PD-L1TPS (anticorps DAKO 22C3) d'échantillons de tissus tumoraux est requis ; Si aucun rapport d'examen pertinent n'est disponible, les patients doivent fournir un échantillon de tissu tumoral ou un échantillon de tissu frais (bloc FFPE ou environ 10-12 lames blanches d'une taille de 5 μm) de la tumeur primaire ou métastatique dans les 2 ans pour le TPS PD-L1, Détection du niveau d'expression de la protéine EGFR ou HER3.

8. Au moins une lésion mesurable répondant à la définition RECIST v1.1 était requise.
9. Score d'état de performance : ECOG ≤ 1 ;
10. La toxicité d'un traitement antinéochimique antérieur est revenue au grade 1 ou moins tel que défini par NCI-CTCAE v5.0 (des anomalies de laboratoire asymptomatiques telles qu'une ALP élevée, une hyperuricémie, une amylase/lipase sérique élevée et une glycémie élevée ont été prises en compte par l'investigateur, et la toxicité sans risque de sécurité a été jugée par l'investigateur ; à l'exception de l'alopécie, de la neurotoxicité périphérique de grade 2 et de l'hypothyroïdie stable avec l'hormonothérapie substitutive).
11. Pas de dysfonctionnement cardiaque sévère, fraction d'éjection ventriculaire gauche ≥ 50 % ;

12. Le niveau de fonctionnement des organes doit répondre aux exigences suivantes et respecter les normes suivantes :

    1. Fonction de la moelle osseuse : nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥1,5×109/L, nombre de plaquettes ≥100×109/L, hémoglobine ≥90 g/L ;
    2. Fonction hépatique : bilirubine totale ≤ 1,5 × LSN (bilirubine totale ≤ 3 × LSN chez les sujets atteints du syndrome de Gilbert et de métastases hépatiques), AST et ALT ≤ 3 × LSN chez les sujets sans métastases hépatiques, AST et ALT ≤ 5,0 × LSN chez les sujets atteints métastase;
    3. Fonction rénale : créatinine (Cr) ≤ 1,5 × LSN, ou clairance de la créatinine (Ccr) ≥ 50 mL/min (selon la formule de Cockcroft et Gault).
13. Fonction de coagulation : rapport international normalisé (INR) ≤1,5 ​​et temps de thromboplastine partielle activée (APTT) ≤1,5×ULN ;
14. Protéines urinaires ≤1+ ou ≤1000mg/24h ;
15. Les sujets féminins en âge de procréer ou les sujets masculins avec un partenaire fertile doivent utiliser une contraception hautement efficace à partir de 7 jours avant la première dose jusqu'à 24 semaines après la dose. Les sujets féminins en âge de procréer devaient avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 7 jours précédant la première dose.

Critère d'exclusion:

1. Pour les patients de stade Ib, les patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules avec fusion ALK, mutation de saut de l'exon 14 MET, réarrangement ROS1, mutation BRAF V600, fusion NTRK ou réarrangement RET sur les rapports de séquençage précédents d'échantillons de tissus ou d'ADNct avant le consentement éclairé ont été exclu; Pour la phase II Cohorte_A : rapports de séquençage génétique à partir d'échantillons de tissus antérieurs ou d'ADNc avant la signature d'un consentement éclairé, ou le dépistage d'ADNct suggérant les altérations génétiques suivantes : patients avec fusion ALK, mutation MET exon 14 sautant, réarrangement ROS1, mutation BRAF V600, fusion NTRK, ou réarrangement RET ont été exclus.

2. Les patients de phase II étaient exclus de l'étude si l'une des conditions suivantes survenait :

   1. les patients aptes à un traitement local et disposés à recevoir un traitement local ;
   2. ont reçu une chimiothérapie systémique, mais pas une chimiothérapie pour une maladie localement avancée dans le cadre d'une thérapie multimodale (ce traitement doit avoir été terminé plus de 6 mois après la première dose du médicament à l'essai ; la chimiothérapie ci-dessus comprend la chimiothérapie d'induction, la chimioradiothérapie concomitante et la chimiothérapie adjuvante).

3. Métastases parenchymateuses ou leptoméningées cliniquement symptomatiques jugées par l'investigateur comme inéligibles à l'inscription. Patients présentant des métastases du système nerveux central (SNC) et/ou une méningite carcinomateuse (métastases méningées) et/ou une compression de la moelle épinière. Les patients ayant reçu un traitement pour des métastases cérébrales (radiothérapie ou chirurgie ; patients ayant arrêté la radiothérapie et la chirurgie 28 jours avant la première dose) et des métastases cérébrales stables étaient éligibles. Les patients atteints de méningite cancéreuse (métastase méningée) étaient exclus même s'ils étaient traités et jugés stables, et les patients atteints d'œdème cérébral et traités au mannitol étaient exclus même s'ils étaient jugés asymptomatiques. La stabilité est définie comme répondant aux quatre critères suivants :

   1. état sans crises depuis > 12 semaines avec ou sans antiépileptique ;
   2. pas besoin de corticostéroïdes ;
   3. le dépistage des résultats d'IRM, qui a montré un état d'imagerie stable par rapport aux résultats d'IRM précédents des sujets ;
   4. stable et asymptomatique pendant plus d'un mois après le traitement ;
4. Participants ayant participé à tout autre essai clinique dans les 4 semaines précédant la dose de l'étude (quelle que soit la dernière dose) ;
5. Chimiothérapie, biothérapie, immunothérapie, radiothérapie définitive, chirurgie majeure ou radiothérapie de grande surface (plus de 30 % de la zone de la moelle osseuse ou irradiation de trop grande surface) administrée dans les 4 semaines ou 5 demi-vies avant la première dose, selon la plus courte ; Thérapie antitumorale telle que la radiothérapie palliative dans les 2 semaines (mais la radiothérapie palliative pour les lésions osseuses est autorisée), la thérapie ciblée par petites molécules (y compris les inhibiteurs de tyrosine kinase à petites molécules) et les préparations de médecine traditionnelle chinoise moderne approuvées par la NMPA pour la thérapie antitumorale ;
6. Chirurgie majeure (définie par l'investigateur) dans les 4 semaines précédant la première dose ;
7. Des corticostéroïdes systémiques (> 10 mg/jour de prednisone ou d'autres équivalents de corticostéroïdes) ou des agents immunosuppresseurs sont nécessaires dans les 2 semaines précédant l'administration de l'étude ; Les exceptions comprennent l'administration inhalée ou topique de stéroïdes ou de doses de remplacement physiologiques de stéroïdes pour l'insuffisance surrénalienne ;
8. Grade de maladie pulmonaire ≥3 selon NCI-CTCAE v5.0 ; Patients avec une maladie pulmonaire interstitielle existante ou ayant des antécédents de maladie pulmonaire interstitielle ;
9. Avoir une infection active nécessitant un traitement anti-infectieux par voie intraveineuse ;
10. Immunothérapie antérieure avec EIr de grade ≥3 ou myocardite liée au système immunitaire de grade ≥2 ;
11. Administration du vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude ;
12. Utilisation de médicaments immunomodulateurs, y compris, mais sans s'y limiter, la thymosine, l'interleukine-2, l'interféron, etc., dans les 14 jours précédant la première utilisation du médicament à l'étude ;
13. Patients à risque de maladie auto-immune active ou ayant des antécédents de maladie auto-immune, y compris, mais sans s'y limiter, la maladie de Crohn, la colite ulcéreuse, le lupus érythémateux disséminé, la sarcoïdose, le syndrome de Wegener, l'hépatite auto-immune, la sclérodermie systémique, la thyroïdite de Hashimoto, la vascularite auto-immune, la neuropathie auto-immune (syndrome de Guillain-Barré), etc. Les exceptions étaient le diabète de type I, l'hypothyroïdie stable avec un traitement hormonal substitutif (y compris celle due à une maladie thyroïdienne auto-immune), le psoriasis ou le vitiligo ne nécessitant pas de traitement systémique et l'hypothyroïdie stable avec un traitement hormonal substitutif. la thérapie de remplacement d'hormone.
14. Les patients atteints d'autres tumeurs malignes dans les 5 ans précédant la première administration du médicament, à l'exception de ceux qui ont été guéris du carcinome épidermoïde cutané, du carcinome basocellulaire, du cancer superficiel de la vessie, du cancer de la prostate/du col de l'utérus/du sein in situ et d'autres chercheurs pensent pouvoir être inscrits ;
15. Anticorps du virus de l'immunodéficience humaine (Ac VIH) positifs, tuberculose active, infection par le virus de l'hépatite B active (AgHBs positif ou AcHBc positif et nombre de copies d'ADN du VHB > 500 UI/ml) ou infection par le virus de l'hépatite C (anticorps du VHC positifs et ARN du VHC > central limite de détection);
16. Hypertension mal contrôlée par les médicaments (pression artérielle systolique > 150 mmHg ou pression artérielle diastolique > 100 mmHg) ;

17. A des antécédents de maladies cardiovasculaires et cérébrovasculaires graves, y compris, mais sans s'y limiter :

    1. des anomalies sévères du rythme cardiaque ou de la conduction, telles que des arythmies ventriculaires ou un bloc auriculo-ventriculaire de Ⅲ degré nécessitant une intervention clinique ;
    2. allongement de l'intervalle QT au repos (QTc > 450 msec chez l'homme ou QTc > 470 msec chez la femme) ; Un syndrome coronarien aigu, une insuffisance cardiaque congestive, une dissection aortique, un accident vasculaire cérébral ou d'autres événements cardiovasculaires et cérébrovasculaires de grade 3 ou plus sont survenus dans les 6 mois précédant la première dose ;
    3. les patients atteints d'insuffisance cardiaque de classe fonctionnelle ≥II de la New York Heart Association (NYHA);
18. Antécédents de greffe allogénique de cellules souches, de moelle osseuse ou d'organes ;
19. Patients ayant des antécédents d'allergie aux anticorps humanisés recombinants ou à l'un des excipients de SI-B001 ou SI-B003 ;
20. Antécédents de greffe de cellules souches autologues ou allogéniques ;
21. Femmes enceintes ou allaitantes;
22. Les autres conditions de participation à l'essai n'ont pas été jugées appropriées par l'investigateur.