Un estudio de quimioterapia SI-B001+SI-B003± en el tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas localmente avanzado o metastásico

Criterios de inclusión:

1. Firmar voluntariamente el consentimiento informado y seguir los requisitos del protocolo;
2. Sin límite de género;
3. Edad ≥18 años y ≤75 años;
4. tiempo de supervivencia esperado ≥3 meses;
5. Los participantes deben dar su consentimiento para completar las pruebas de ctDNA durante el período de selección, incluidos: EGFR, ALK, MET, ROS1, BRAF, NTRK, RET, HER2, KRAS y otros genes, detección y datos completos;

6. Cáncer de pulmón de células no pequeñas localmente avanzado o metastásico confirmado histológica o citológicamente; Estadio Ib: cáncer de pulmón de células no pequeñas localmente avanzado o metastásico con genes conductores negativos (AGA-negativo, incluida la fusión ALK, la mutación con omisión del exón 14 de MET, el reordenamiento de ROS1, la mutación BRAF V600, la fusión de NTRK y el reordenamiento de RET) después del fracaso de terapia estándar;

   Fase II:

   Cohorte_A: pacientes con cáncer de pulmón no microcítico localmente avanzado o metastásico sin tratamiento previo con EGFR de tipo salvaje, ALK de tipo salvaje y otros genes impulsores negativos (AGA negativo, incluida la mutación de omisión del exón 14 de MET, reordenamiento de ROS1, mutación BRAF V600, fusión de NTRK y reordenamiento de RET negativos); Cohorte_B: pacientes no tratados previamente con cáncer de pulmón de células no pequeñas mutadas en EGFR localmente avanzado o metastásico que no habían respondido a la terapia con inhibidores de la tirosina quinasa de EGFR y no habían recibido quimioterapia sistémica.

   No hay té. Los pacientes fueron elegibles si fueron tratados directamente con EGFR TKI de tercera generación, o si fueron tratados con EGFR TKI de primera o segunda generación antes de la progresión a TKI de tercera generación; b. Si el paciente ha progresado después del tratamiento con TKI de EGFR de primera y segunda generación, pero no hay indicación para el tratamiento con TKI de EGFR de tercera generación (sin mutación EGFR T790M), no se requiere el tratamiento con TKI de EGFR de tercera generación;

7. Consentimiento para proporcionar muestras de tejido tumoral archivadas o muestras de tejido fresco de lesiones primarias o metastásicas; Fase Ib: los participantes podrían inscribirse si no podían proporcionar muestras de tejido tumoral si cumplían con otros criterios de inclusión y exclusión.

   Etapa II: se requiere informe de prueba PD-L1TPS (anticuerpo DAKO 22C3) de muestras de tejido tumoral; Si no se dispone de un informe de examen relevante, los pacientes deben proporcionar una muestra de tejido tumoral o una muestra de tejido fresco (bloque FFPE o aproximadamente 10-12 portaobjetos blancos con un tamaño de 5 μm) del tumor primario o metastásico dentro de los 2 años para PD-L1 TPS, Detección del nivel de expresión de la proteína EGFR o HER3.

8. Se requería al menos una lesión medible que cumpliera con la definición RECIST v1.1.
9. Puntuación del estado funcional: ECOG ≤1;
10. La toxicidad de la terapia antineoquímica anterior ha regresado al grado 1 o menos según lo definido por NCI-CTCAE v5.0 (el investigador consideró anomalías de laboratorio asintomáticas como ALP elevada, hiperuricemia, amilasa/lipasa sérica elevada y glucosa en sangre elevada, y la toxicidad sin riesgo de seguridad fue juzgado por el investigador; excepto por alopecia, neurotoxicidad periférica de grado 2 e hipotiroidismo estable con terapia de reemplazo hormonal).
11. Sin disfunción cardíaca severa, fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≥50%;

12. El nivel de función del órgano debe cumplir con los siguientes requisitos y cumplir con los siguientes estándares:

    1. Función de la médula ósea: recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,5×109/L, recuento de plaquetas ≥100×109/L, hemoglobina ≥90 g/L;
    2. Función hepática: bilirrubina total ≤1,5×LSN (bilirrubina total ≤3×LSN en sujetos con síndrome de Gilbert y metástasis hepática), AST y ALT ≤3×LSN en sujetos sin metástasis hepática, AST y ALT ≤5,0×LSN en sujetos con metástasis hepática metástasis;
    3. Función renal: creatinina (Cr) ≤1,5×LSN, o aclaramiento de creatinina (Ccr) ≥50 ml/min (según fórmula de Cockcroft y Gault).
13. Función de coagulación: índice internacional normalizado (INR) ≤1,5 ​​y tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA) ≤1,5×ULN;
14. Proteína en orina ≤1+ o ≤1000mg/24h;
15. Las mujeres en edad fértil o los hombres con una pareja fértil deben usar métodos anticonceptivos altamente efectivos desde 7 días antes de la primera dosis hasta 24 semanas después de la dosis. Las mujeres en edad fértil debían tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis.

Criterio de exclusión:

1. Para los pacientes en estadio Ib, los pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas con fusión ALK, mutación con omisión del exón 14 de MET, reordenamiento de ROS1, mutación BRAF V600, fusión de NTRK o reordenamiento de RET en informes de secuenciación previos de muestras de tejido o ctDNA antes del consentimiento informado fueron excluido; Para fase II Cohort_A: Informes de secuenciación genética de muestras de tejido anteriores o ctDNA antes de firmar el consentimiento informado, o cribar ctDNA que sugieran las siguientes alteraciones genéticas: pacientes con fusión ALK, mutación con omisión del exón 14 de MET, reordenamiento de ROS1, mutación BRAF V600, fusión de NTRK o Se excluyeron los reordenamientos de RET.

2. Los pacientes de la Fase II fueron excluidos del estudio si ocurría alguna de las siguientes condiciones:

   1. pacientes aptos para tratamiento local y dispuestos a recibir tratamiento local;
   2. recibieron quimioterapia sistémica, pero no quimioterapia para la enfermedad localmente avanzada como parte de la terapia multimodal (este tratamiento debe haberse completado más de 6 meses después de la primera dosis del medicamento de prueba; la quimioterapia anterior incluye quimioterapia de inducción, quimiorradioterapia concurrente y quimioterapia adyuvante).

3. Metástasis parenquimatosas o leptomeníngeas clínicamente sintomáticas que el investigador consideró no elegibles para la inscripción. Pacientes con metástasis del sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa (metástasis meníngea) y/o compresión de la médula espinal. Los pacientes que habían recibido tratamiento para metástasis cerebrales (radioterapia o cirugía; pacientes que habían interrumpido la radioterapia y la cirugía 28 días antes de la primera dosis) y las metástasis cerebrales estables fueron elegibles. Los pacientes con meningitis cancerosa (metástasis meníngea) fueron excluidos incluso si fueron tratados y considerados estables, y los pacientes con edema cerebral y tratados con manitol fueron excluidos incluso si fueron considerados asintomáticos. La estabilidad se define como el cumplimiento de los siguientes cuatro criterios:

   1. estado libre de convulsiones durante > 12 semanas con o sin medicación antiepiléptica;
   2. sin necesidad de corticosteroides;
   3. resultados de resonancia magnética de detección, que mostraron un estado de imagen estable en comparación con los resultados de resonancia magnética anteriores de los sujetos;
   4. estable y asintomático durante más de un mes después del tratamiento;
4. Participantes que participaron en cualquier otro ensayo clínico dentro de las 4 semanas anteriores a la dosis del estudio (la que haya sido la última dosis);
5. Quimioterapia, bioterapia, inmunoterapia, radioterapia definitiva, cirugía mayor o radioterapia de área grande (más del 30 % del área de la médula ósea o área de irradiación demasiado grande) administrada dentro de las 4 semanas o 5 semividas antes de la primera dosis, lo que sea más corto; Terapia antitumoral, como radioterapia paliativa dentro de las 2 semanas (pero se permite la radioterapia paliativa para lesiones óseas), terapia dirigida de molécula pequeña (incluidos inhibidores de tirosina quinasa de molécula pequeña) y preparaciones de medicina tradicional china moderna aprobadas por NMPA para terapia antitumoral;
6. Cirugía mayor (definida por el investigador) dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis;
7. Se requieren corticosteroides sistémicos (> 10 mg/día de prednisona u otros corticosteroides equivalentes) o agentes inmunosupresores dentro de las 2 semanas anteriores a la administración del estudio; Las excepciones incluyen la administración tópica o inhalada de esteroides o dosis de reemplazo fisiológico de esteroides para la insuficiencia suprarrenal;
8. Grado de enfermedad pulmonar ≥3 según NCI-CTCAE v5.0; Pacientes con antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial (ILD);
9. Tiene una infección activa que requiere terapia antiinfecciosa intravenosa;
10. Inmunoterapia previa con irAE de grado ≥3 o miocarditis relacionada con el sistema inmunitario de grado ≥2;
11. Administración de vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio;
12. Uso de fármacos inmunomoduladores, incluidos, entre otros, timosina, interleucina-2, interferón, etc., dentro de los 14 días anteriores al primer uso del fármaco del estudio;
13. Pacientes con riesgo de enfermedad autoinmune activa o con antecedentes de enfermedad autoinmune, incluidos, entre otros, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, lupus eritematoso sistémico, sarcoidosis, síndrome de Wegener, hepatitis autoinmune, esclerosis sistémica, tiroiditis de Hashimoto, vasculitis autoinmune, neuropatía autoinmune (síndrome de Guillain-Barré), etc. Las excepciones fueron la diabetes tipo I, el hipotiroidismo que se mantuvo estable con la terapia de reemplazo hormonal (incluido el debido a la enfermedad tiroidea autoinmune), la psoriasis o el vitíligo que no requirieron terapia sistémica, y el hipotiroidismo que se mantuvo estable con Terapia de reemplazamiento de hormonas.
14. Pacientes con otros tumores malignos dentro de los 5 años anteriores a la primera administración del fármaco, excepto aquellos que hayan sido curados con carcinoma de células escamosas de piel, carcinoma de células basales, cáncer de vejiga superficial, cáncer de próstata/cuello uterino/mama in situ y otros investigadores que consideren que pueden inscribirse;
15. Anticuerpo del virus de la inmunodeficiencia humana (HIV Ab) positivo, tuberculosis activa, infección activa por el virus de la hepatitis B (HBsAg positivo o HBcAb positivo y número de copias de ADN-VHB > 500 UI/ml) o infección por el virus de la hepatitis C (anticuerpo VHC positivo y ARN-VHC > central límite de detección);
16. Hipertensión mal controlada con medicación (presión arterial sistólica > 150 mmHg o presión arterial diastólica > 100 mmHg);

17. Tiene antecedentes de enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares graves, que incluyen, entre otras:

    1. anomalías graves del ritmo cardíaco o de la conducción, como arritmias ventriculares o bloqueo auriculoventricular de Ⅲ grado que requieren intervención clínica;
    2. intervalo QT prolongado en reposo (QTc > 450 ms en hombres o QTc > 470 ms en mujeres); Síndrome coronario agudo, insuficiencia cardíaca congestiva, disección aórtica, accidente cerebrovascular u otros eventos cardiovasculares y cerebrovasculares de grado 3 o superior ocurridos dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis;
    3. pacientes con insuficiencia cardíaca de clase funcional ≥ II de la New York Heart Association (NYHA);
18. Antecedentes previos de trasplante alogénico de células madre, médula ósea u órganos;
19. Pacientes con antecedentes de alergia a anticuerpos humanizados recombinantes o a alguno de los excipientes de SI-B001 o SI-B003;
20. Antecedentes de trasplante autólogo o alogénico de células madre;
21. Mujeres embarazadas o lactantes;
22. El investigador no consideró apropiadas otras condiciones para la participación en el ensayo.