Um estudo da quimioterapia SI-B001+SI-B003± no tratamento de câncer de pulmão de células não pequenas localmente avançado ou metastático

Critério de inclusão:

1. Assine voluntariamente o consentimento informado e siga os requisitos do protocolo;
2. Sem limite de gênero;
3. Idade ≥18 anos e ≤75 anos;
4. tempo de sobrevida esperado ≥3 meses;
5. Os participantes devem consentir em completar o teste de ctDNA durante o período de triagem, incluindo: detecção de EGFR, ALK, MET, ROS1, BRAF, NTRK, RET, HER2, KRAS e outros genes e dados completos;

6. Câncer de pulmão de não pequenas células localmente avançado ou metastático confirmado histologicamente ou citologicamente; Estágio Ib: câncer de pulmão de células não pequenas localmente avançado ou metastático com genes condutores negativos (AGA-negativo, incluindo fusão ALK, mutação de salto do exon 14 MET, rearranjo ROS1, mutação BRAF V600, fusão NTRK e rearranjo RET) após falha de terapia padrão;

   Fase II:

   Coorte_A: Pacientes com câncer de pulmão não pequenas células não tratados, localmente avançado ou metastático com EGFR de tipo selvagem, ALK de tipo selvagem e outros genes condutores negativos (AGA negativo, incluindo mutação de salto do exon 14 MET, rearranjo ROS1, mutação BRAF V600, fusão NTRK e rearranjo RET negativo); Coorte_B: pacientes não tratados anteriormente com câncer de pulmão de células não pequenas EGFRmut localmente avançado ou metastático que falharam na terapia com EGFR TKI e não receberam quimioterapia sistêmica.

   Observação: a. Os pacientes eram elegíveis se fossem tratados diretamente com EGFR TKI de terceira geração ou se fossem tratados com EGFR TKI de primeira ou segunda geração antes da progressão para TKI de terceira geração; b. Se o paciente progrediu após o tratamento com EGFR TKI de primeira e segunda geração, mas não há indicação para o tratamento com EGFR TKI de terceira geração (sem mutação EGFR T790M), o tratamento com EGFR TKI de terceira geração não é necessário;

7. Consentimento para fornecer amostras de tecido tumoral arquivadas ou amostras de tecido fresco de lesões primárias ou metastáticas; Fase Ib: os participantes podem ser inscritos se não puderem fornecer amostras de tecido tumoral se atenderem a outros critérios de inclusão e exclusão.

   Estágio II: é necessário o relatório do teste PD-L1TPS (anticorpo DAKO 22C3) de amostras de tecido tumoral; Se nenhum relatório de exame relevante estiver disponível, os pacientes devem fornecer uma amostra de tecido tumoral ou amostra de tecido fresco (bloco FFPE ou aproximadamente 10-12 lâminas brancas com tamanho de 5 μm) do tumor primário ou metastático dentro de 2 anos para PD-L1 TPS, Detecção do nível de expressão da proteína EGFR ou HER3.

8. Pelo menos uma lesão mensurável que atendesse à definição RECIST v1.1 era necessária.
9. Pontuação do estado de desempenho: ECOG ≤1;
10. A toxicidade da terapia antineoquímica anterior retornou ao grau 1 ou inferior, conforme definido pelo NCI-CTCAE v5.0 (anormalidades laboratoriais assintomáticas, como ALP elevada, hiperuricemia, amilase/lipase sérica elevada e glicose sanguínea elevada foram consideradas pelo investigador, e toxicidade sem risco de segurança foi julgado pelo investigador; Exceto para alopecia, neurotoxicidade periférica de grau 2 e hipotireoidismo estável com terapia de reposição hormonal).
11. Sem disfunção cardíaca grave, fração de ejeção do ventrículo esquerdo ≥50%;

12. O nível de função do órgão deve atender aos seguintes requisitos e atender aos seguintes padrões:

    1. Função da medula óssea: contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,5×109/L, contagem de plaquetas ≥100×109/L, hemoglobina ≥90 g/L;
    2. Função hepática: bilirrubina total ≤1,5 ​​× LSN (bilirrubina total ≤3 × LSN em indivíduos com síndrome de Gilbert e metástase hepática), AST e ALT ≤3 × LSN em indivíduos sem metástase hepática, AST e ALT ≤5,0 × LSN em indivíduos com fígado metástase;
    3. Função renal: creatinina (Cr) ≤1,5×LSN, ou depuração de creatinina (Ccr) ≥50 mL/min (segundo a fórmula de Cockcroft e Gault).
13. Função de coagulação: razão normalizada internacional (INR) ≤1,5 ​​e tempo de tromboplastina parcial ativada (APTT) ≤1,5×LSN;
14. Proteína na urina ≤1+ ou ≤1000mg/24h;
15. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar ou indivíduos do sexo masculino com um parceiro fértil devem usar contracepção altamente eficaz de 7 dias antes da primeira dose até 24 semanas após a dose. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar tiveram que ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 7 dias antes da primeira dose.

Critério de exclusão:

1. Para pacientes em estágio Ib, pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas com fusão ALK, mutação de salto do exon 14 MET, rearranjo ROS1, mutação BRAF V600, fusão NTRK ou rearranjo RET em relatórios anteriores de sequenciamento de amostras de tecido ou ctDNA antes do consentimento informado foram excluídos; Para fase II Coorte_A: relatórios de sequenciamento genético de amostras de tecido anteriores ou ctDNA antes de assinar o consentimento informado, ou triagem de ctDNA sugerindo as seguintes alterações genéticas: pacientes com fusão ALK, mutação de salto do exon 14 MET, rearranjo ROS1, mutação BRAF V600, fusão NTRK ou rearranjo RET foram excluídos.

2. Os pacientes da Fase II foram excluídos do estudo se qualquer uma das seguintes condições ocorresse:

   1. pacientes adequados para tratamento local e dispostos a receber tratamento local;
   2. recebeu quimioterapia sistêmica, mas não quimioterapia para doença localmente avançada como parte da terapia multimodal (este tratamento deve ter sido concluído mais de 6 meses após a primeira dose da medicação em estudo; A quimioterapia acima inclui quimioterapia de indução, quimiorradioterapia concomitante e quimioterapia adjuvante).

3. Metástases parenquimatosas ou leptomeníngeas clinicamente sintomáticas que foram julgadas pelo investigador como inelegíveis para inscrição. Pacientes com metástases do sistema nervoso central (SNC) e/ou meningite carcinomatosa (metástases meníngeas) e/ou compressão da medula espinhal. Os pacientes que receberam tratamento para metástases cerebrais (radioterapia ou cirurgia; pacientes que interromperam a radioterapia e a cirurgia 28 dias antes da primeira dose) e metástases cerebrais estáveis ​​foram elegíveis. Pacientes com meningite cancerosa (metástase meníngea) foram excluídos mesmo que fossem tratados e considerados estáveis, e pacientes com edema cerebral e tratados com manitol foram excluídos mesmo que fossem considerados assintomáticos. A estabilidade é definida como o cumprimento dos quatro critérios a seguir:

   1. estado livre de crises por > 12 semanas com ou sem medicação antiepiléptica;
   2. não há necessidade de corticosteróides;
   3. triagem de resultados de ressonância magnética, que mostraram um estado de imagem estável em comparação com os resultados de ressonância magnética anteriores dos indivíduos;
   4. estável e assintomático por mais de um mês após o tratamento;
4. Participantes que participaram de qualquer outro ensaio clínico dentro de 4 semanas antes da dose do estudo (o que for a última dose);
5. Quimioterapia, bioterapia, imunoterapia, radioterapia definitiva, cirurgia de grande porte ou radioterapia de grande área (mais de 30% da área da medula óssea ou irradiação de área muito grande) administrada em 4 semanas ou 5 meias-vidas antes da primeira dose, o que for menor; Terapia antitumoral, como radioterapia paliativa dentro de 2 semanas (mas a radioterapia paliativa para lesões ósseas é permitida), terapia direcionada a moléculas pequenas (incluindo inibidores de tirosina quinase de moléculas pequenas) e preparações modernas de medicina tradicional chinesa aprovadas pelo NMPA para terapia antitumoral;
6. Cirurgia de grande porte (definida pelo investigador) dentro de 4 semanas antes da primeira dose;
7. Corticosteróides sistêmicos (> 10mg/dia de prednisona, ou outro corticosteróide equivalente) ou agentes imunossupressores são necessários dentro de 2 semanas antes da administração do estudo; As exceções incluem administração inalatória ou tópica de esteroides ou doses fisiológicas de reposição de esteroides para insuficiência adrenal;
8. Grau de doença pulmonar ≥3 de acordo com NCI-CTCAE v5.0; Pacientes com história ou doença pulmonar intersticial (DPI);
9. Ter infecção ativa requerendo terapia anti-infecciosa intravenosa;
10. Imunoterapia prévia com grau ≥3 irAE ou grau ≥2 miocardite relacionada ao sistema imunológico;
11. Administração de vacina viva atenuada dentro de 4 semanas antes da primeira dose do medicamento em estudo;
12. Uso de medicamentos imunomoduladores, incluindo, entre outros, timosina, interleucina-2, interferon, etc., dentro de 14 dias antes do primeiro uso do medicamento em estudo;
13. Pacientes com risco de doença autoimune ativa ou com histórico de doença autoimune, incluindo, entre outros, doença de Crohn, colite ulcerativa, lúpus eritematoso sistêmico, sarcoidose, síndrome de Wegener, hepatite autoimune, esclerose sistêmica, tireoidite de Hashimoto, vasculite autoimune, neuropatia autoimune (síndrome de Guillain-Barre), etc. As exceções foram diabetes tipo I, hipotireoidismo estável com terapia de reposição hormonal (incluindo devido a doença autoimune da tireoide), psoríase ou vitiligo que não requer terapia sistêmica e hipotireoidismo estável com terapia de reposição hormonal.
14. Pacientes com outros tumores malignos dentro de 5 anos antes da primeira administração da droga, exceto aqueles que foram curados de carcinoma de células escamosas da pele, carcinoma basocelular, câncer de bexiga superficial, câncer de próstata/colo do útero/mama in situ e outros pesquisadores acham que podem ser incluídos;
15. Anticorpo do vírus da imunodeficiência humana (HIV Ab) positivo, tuberculose ativa, infecção ativa pelo vírus da hepatite B (HBsAg positivo ou HBcAb positivo e número de cópias do HBV-DNA > 500UI/ml) ou infecção pelo vírus da hepatite C (anticorpo do HCV positivo e HCV-RNA > centro limite de detecção);
16. Hipertensão mal controlada por medicamentos (pressão arterial sistólica > 150 mmHg ou pressão arterial diastólica > 100 mmHg);

17. Tem histórico de doenças cardiovasculares e cerebrovasculares graves, incluindo, mas não se limitando a:

    1. anormalidades graves do ritmo cardíaco ou da condução, como arritmias ventriculares ou bloqueio atrioventricular de Ⅲ grau que requerem intervenção clínica;
    2. intervalo QT prolongado em repouso (QTc > 450 ms em homens ou QTc > 470 ms em mulheres); Síndrome coronariana aguda, insuficiência cardíaca congestiva, dissecção aórtica, acidente vascular cerebral ou outros eventos cardiovasculares e cerebrovasculares de grau 3 ou superior ocorreram dentro de 6 meses antes da primeira dose;
    3. pacientes com insuficiência cardíaca classe funcional ≥II da New York Heart Association (NYHA);
18. História prévia de transplante alogênico de células-tronco, medula óssea ou órgãos;
19. Pacientes com história de alergia a anticorpos humanizados recombinantes ou a qualquer um dos excipientes de SI-B001 ou SI-B003;
20. Uma história de transplante autólogo ou alogênico de células-tronco;
21. Mulheres grávidas ou lactantes;
22. Outras condições para participação no estudo não foram consideradas apropriadas pelo investigador.