En studie av SI-B001+SI-B003± kjemoterapi i behandling av lokalt avansert eller metastatisk ikke-småcellet lungekreft

Inklusjonskriterier:

1. Signer frivillig det informerte samtykket og følg kravene i protokollen;
2. Ingen kjønnsgrense;
3. Alder ≥18 år og ≤75 år;
4. forventet overlevelsestid ≥3 måneder;
5. Deltakerne må samtykke til å fullføre ctDNA-testing i løpet av screeningsperioden, inkludert: EGFR, ALK, MET, ROS1, BRAF, NTRK, RET, HER2, KRAS og andre generdeteksjon og fullstendige data;

6. Histologisk eller cytologisk bekreftet lokalt avansert eller metastatisk ikke-småcellet lungekreft; Stadium Ib: lokalt avansert eller metastatisk ikke-småcellet lungekreft med negative drivergener (AGA-negative, inkludert ALK-fusjon, MET-ekson 14-hoppingsmutasjon, ROS1-omorganisering, BRAF V600-mutasjon, NTRK-fusjon og RET-omorganisering) etter svikt i standard terapi;

   Fase II:

   Kohort_A: Tidligere ubehandlede, lokalt avanserte eller metastatiske ikke-småcellet lungekreftpasienter med villtype EGFR, villtype ALK og andre drivergener negative (AGA-negative, inkludert MET-ekson 14-hoppingsmutasjon, ROS1-omorganisering, BRAF V600-mutasjon, NTRK-fusjon og RET-omorganisering negativ); Kohort_B: Tidligere ubehandlede pasienter med lokalt avansert eller metastatisk EGFRmut ikke-småcellet lungekreft som hadde mislyktes med EGFR TKI-behandling og ikke hadde fått systemisk kjemoterapi.

   Merk: a. Pasienter var kvalifisert hvis de ble behandlet direkte med tredjegenerasjons EGFR TKI, eller hvis de ble behandlet med førstegenerasjons eller andregenerasjons EGFR TKI før progresjon til tredjegenerasjons TKI; b. Hvis pasienten har utviklet seg etter første og andre generasjons EGFR TKI-behandling, men det ikke er indikasjon for tredjegenerasjons EGFR TKI-behandling (ingen EGFR T790M-mutasjon), er tredje generasjons EGFR TKI-behandling ikke nødvendig;

7. samtykke til å gi arkiverte tumorvevsprøver eller ferske vevsprøver av primære eller metastatiske lesjoner; Fase Ib: deltakere kan bli registrert hvis de ikke kunne gi tumorvevsprøver hvis de oppfylte andre inklusjons- og eksklusjonskriterier.

   Trinn II: PD-L1TPS testrapport (DAKO 22C3 antistoff) av tumorvevsprøver er nødvendig; Hvis ingen relevant undersøkelsesrapport er tilgjengelig, må pasientene gi en tumorvevsprøve eller fersk vevsprøve (FFPE-blokk eller ca. 10-12 hvite objektglass med en størrelse på 5μm) fra primær- eller metastatisk tumor innen 2 år for PD-L1 TPS, Deteksjon av EGFR- eller HER3-proteinekspresjonsnivå.

8. Minst én målbar lesjon som oppfyller RECIST v1.1-definisjonen var nødvendig.
9. Resultatstatusscore: ECOG ≤1;
10. Toksisitet fra tidligere antineokjemisk terapi har gått tilbake til grad 1 eller mindre som definert av NCI-CTCAE v5.0 (asymptomatiske laboratorieavvik som forhøyet ALP, hyperurikemi, forhøyet serumamylase/lipase og forhøyet blodsukker ble vurdert av etterforskeren, og toksisitet uten sikkerhetsrisiko ble vurdert av etterforskeren; Bortsett fra alopecia, grad 2 perifer nevrotoksisitet og hypotyreose stabil med hormonbehandling).
11. Ingen alvorlig hjertedysfunksjon, venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon ≥50 %;

12. Nivået på organfunksjonen må oppfylle følgende krav og oppfylle følgende standarder:

    1. Benmargsfunksjon: absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥1,5×109/L, antall blodplater ≥100×109/L, hemoglobin ≥90 g/L;
    2. Leverfunksjon: total bilirubin ≤1,5×ULN (total bilirubin ≤3×ULN hos personer med Gilberts syndrom og levermetastaser), ASAT og ALT ≤3×ULN hos personer uten levermetastase, ASAT og ALT ≤5,0×ULN hos personer med lever metastase;
    3. Nyrefunksjon: kreatinin (Cr) ≤1,5×ULN, eller kreatininclearance (Ccr) ≥50 ml/min (i henhold til Cockcroft og Gault-formelen).
13. Koagulasjonsfunksjon: internasjonalt normalisert forhold (INR) ≤1,5 ​​og aktivert partiell tromboplastintid (APTT) ≤1,5×ULN;
14. Urinprotein ≤1+ eller ≤1000mg/24t;
15. Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder eller mannlige forsøkspersoner med en fertil partner må bruke svært effektiv prevensjon fra 7 dager før første dose til 24 uker etter dosen. Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder måtte ha en negativ serumgraviditetstest innen 7 dager før første dose.

Ekskluderingskriterier:

1. For stadium Ib-pasienter ble pasienter med ikke-småcellet lungekreft med ALK-fusjon, MET-ekson 14-hoppingsmutasjon, ROS1-omorganisering, BRAF V600-mutasjon, NTRK-fusjon eller RET-omorganisering på tidligere sekvenseringsrapporter av vevsprøver eller ctDNA før informert samtykke. ekskludert; For fase II Cohort_A: Genetiske sekvenseringsrapporter fra tidligere vevsprøver eller ctDNA før undertegning av informert samtykke, eller screening av ctDNA som antyder følgende genetiske endringer: Pasienter med ALK-fusjon, MET-ekson 14 hoppende mutasjon, ROS1-omorganisering, BRAF V600-mutasjon, NTRK-fusjon, eller RET-omorganisering ble ekskludert.

2. Fase II-pasienter ble ekskludert fra studien hvis noen av følgende tilstander oppsto:

   1. pasienter egnet for lokal behandling og villige til å motta lokal behandling;
   2. mottatt systemisk kjemoterapi, men ikke kjemoterapi for lokalt avansert sykdom som en del av multimodal terapi (denne behandlingen må være fullført mer enn 6 måneder etter den første dosen med prøvemedisinering; Kjemoterapien ovenfor inkluderer induksjonskjemoterapi, samtidig kjemoradioterapi og adjuvant kjemoterapi).

3. Klinisk symptomatiske parenkymale eller leptomeningeale metastaser som ble bedømt av etterforskeren som ikke kvalifisert for registrering. Pasienter med metastaser i sentralnervesystemet (CNS) og/eller karsinomatøs meningitt (meningeal metastaser) og/eller ryggmargskompresjon. Pasienter som hadde fått behandling for hjernemetastaser (strålebehandling eller kirurgi; Pasienter som hadde stoppet strålebehandling og operasjon 28 dager før første dose) og stabile hjernemetastaser var kvalifisert. Pasienter med kreftmeningitt (meningeal metastase) ble ekskludert selv om de ble behandlet og vurdert til å være stabile, og pasienter med hjerneødem og behandlet med mannitol ble ekskludert selv om de ble vurdert til å være asymptomatiske. Stabilitet er definert som å oppfylle følgende fire kriterier:

   1. anfallsfri status i > 12 uker med eller uten antiepileptika;
   2. ikke behov for kortikosteroider;
   3. screening av MR-resultater, som viste en stabil avbildningstilstand sammenlignet med forsøkspersonenes tidligere MR-resultater;
   4. stabil og asymptomatisk i mer enn en måned etter behandling;
4. Deltakere som deltok i en hvilken som helst annen klinisk studie innen 4 uker før studiedosen (avhengig av hva som var siste dose);
5. Kjemoterapi, bioterapi, immunterapi, definitiv strålebehandling, større kirurgi eller strålebehandling med store områder (mer enn 30 % benmargsareal eller bestråling med for stort område) administrert innen 4 uker eller 5 halveringstider før den første dosen, avhengig av hva som er kortest; Antitumorterapi som palliativ strålebehandling innen 2 uker (men palliativ strålebehandling for beinlesjoner er tillatt), målrettet terapi med små molekyler (inkludert småmolekylære tyrosinkinasehemmere), og moderne tradisjonell kinesisk medisinpreparater godkjent av NMPA for anti-tumorterapi;
6. Større operasjon (etterforskerdefinert) innen 4 uker før første dose;
7. Systemiske kortikosteroider (> 10 mg/dag med prednison, eller andre kortikosteroidekvivalenter) eller immunsuppressive midler er nødvendig innen 2 uker før studieadministrasjonen; Unntak inkluderer inhalert eller lokal administrering av steroider eller fysiologiske erstatningsdoser av steroider for binyrebarksvikt;
8. Lungesykdom grad ≥3 i henhold til NCI-CTCAE v5.0; Pasienter med eksisterende eller en historie med interstitiell lungesykdom (ILD);
9. Har aktiv infeksjon som krever intravenøs anti-infeksjonsbehandling;
10. Tidligere immunterapi med grad ≥3 irAE eller grad ≥2 immunrelatert myokarditt;
11. Administrering av levende svekket vaksine innen 4 uker før den første dosen av studiemedikamentet;
12. Bruk av immunmodulerende legemidler, inkludert men ikke begrenset til tymosin, interleukin-2, interferon, etc., innen 14 dager før første bruk av studiemedikamentet;
13. Pasienter med risiko for aktiv autoimmun sykdom, eller med en historie med autoimmun sykdom, Inkludert men ikke begrenset til Crohns sykdom, ulcerøs kolitt, systemisk lupus erythematosus, sarkoidose, Wegener syndrom, autoimmun hepatitt, systemisk sklerose, Hashimotos tyreoiditt, autoimmun vaskulitt, autoimmun vaskulitt, (Guillain-Barre syndrom), etc. Unntak var diabetes type I, hypotyreose som var stabil med hormonbehandling (inkludert på grunn av autoimmun skjoldbruskkjertelsykdom), psoriasis eller vitiligo som ikke krevde systemisk behandling, og hypotyreose som var stabil med hormonerstatningsterapi.
14. Pasienter med andre ondartede svulster innen 5 år før første legemiddeladministrering, bortsett fra de som har blitt kurert plateepitelkarsinom, basalcellekarsinom, overfladisk blærekreft, prostata/livmorhals/brystkreft in situ og andre forskere tror kan bli registrert;
15. Humant immunsviktvirusantistoff (HIV Ab) positivt, aktiv tuberkulose, aktiv hepatitt B-virusinfeksjon (HBsAg-positiv eller HBcAb-positiv og HBV-DNA-kopinummer > 500 IE/ml) eller hepatitt C-virusinfeksjon (HCV-antistoffpositiv og HCV-RNA > sentral deteksjonsgrense);
16. Hypertensjon dårlig kontrollert av medisiner (systolisk blodtrykk > 150 mmHg eller diastolisk blodtrykk > 100 mmHg);

17. Har en historie med alvorlige kardiovaskulære og cerebrovaskulære sykdommer, inkludert men ikke begrenset til:

    1. alvorlig hjerterytme eller ledningsavvik, slik som ventrikulære arytmier eller Ⅲ graders atrioventrikulær blokkering som krever klinisk intervensjon;
    2. forlenget QT-intervall i hvile (QTc > 450 msek hos menn eller QTc > 470 msek hos kvinner); Akutt koronarsyndrom, kongestiv hjertesvikt, aortadisseksjon, hjerneslag eller andre kardiovaskulære og cerebrovaskulære hendelser av grad 3 eller høyere oppstod innen 6 måneder før første dose;
    3. pasienter med New York Heart Association (NYHA) funksjonsklasse ≥II hjertesvikt;
18. Tidligere historie med allogen stamcelle-, benmargs- eller organtransplantasjon;
19. Pasienter med en historie med allergi mot rekombinante humaniserte antistoffer eller noen av hjelpestoffene til SI-B001 eller SI-B003;
20. En historie med autolog eller allogen stamcelletransplantasjon;
21. Gravide eller ammende kvinner;
22. Andre vilkår for deltakelse i rettssaken ble ikke ansett som hensiktsmessige av etterforskeren.