SI-B001+SI-B003±化疗治疗局部晚期或转移性非小细胞肺癌的研究

纳入标准：

1. 自愿签署知情同意书并遵循方案要求；
2. 性别不限；
3. 年龄≥18周岁且≤75周岁；
4. 预计生存时间≥3个月；
5. 参赛者须同意在筛选期间完成ctDNA检测，包括：EGFR、ALK、MET、ROS1、BRAF、NTRK、RET、HER2、KRAS等基因检测及完整数据；

6. 经组织学或细胞学证实的局部晚期或转移性非小细胞肺癌； Ib期：驱动基因阴性（AGA阴性，包括ALK融合、MET外显子14跳跃突变、ROS1重排、BRAF V600突变、NTRK融合和RET重排）失败后的局部晚期或转移性非小细胞肺癌标准治疗；

   第二阶段：

   Cohort_A：既往未经治疗的、野生型EGFR、野生型ALK和其他驱动基因阴性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者（AGA阴性，包括MET外显子14跳跃突变、ROS1重排、BRAF V600突变、 NTRK 融合，RET 重排阴性）；队列_B：既往未经治疗的局部晚期或转移性 EGFRmut 非小细胞肺癌患者，EGFR TKI 治疗失败且未接受全身化疗。

   注：a.如果患者直接接受第三代 EGFR TKI 治疗，或者在进展为第三代 TKI 之前接受第一代或第二代 EGFR TKI 治疗，则患者符合资格； b. 如果患者经过第一代和第二代EGFR TKI治疗后病情出现进展，但没有第三代EGFR TKI治疗指征（无EGFR T790M突变），则不需要第三代EGFR TKI治疗；

7. 同意提供存档的肿瘤组织样本或原发性或转移性病灶的新鲜组织样本； Ib 期：如果参与者满足其他纳入和排除标准，但无法提供肿瘤组织样本，则可以入组。

   II期：需要肿瘤组织样本的PD-L1TPS检测报告（DAKO 22C3抗体）；如果没有相关检查报告，患者必须提供2年内原发或转移肿瘤的肿瘤组织样本或新鲜组织样本（FFPE块或约10-12张5μm大小的白色载玻片）进行PD-L1 TPS， EGFR或HER3蛋白表达水平检测。

8. 至少需要一个可测量的病变符合 RECIST v1.1 定义。
9. 体能状态评分：ECOG≤1；
10. 先前抗化学治疗的毒性已恢复至 NCI-CTCAE v5.0 定义的 1 级或更低（研究者考虑了无症状实验室异常，如 ALP 升高、高尿酸血症、血清淀粉酶/脂肪酶升高和血糖升高，并且毒性经研究者判断无安全风险；脱发、2级周围神经毒性和激素替代治疗稳定的甲状腺功能减退症除外）。
11. 无严重心功能不全，左心室射血分数≥50%；

12. 器官功能水平必须满足以下要求并符合以下标准：

    1. 骨髓功能：中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1.5×109/L，血小板计数≥100×109/L，血红蛋白≥90 g/L；
    2. 肝功能：总胆红素≤1.5×ULN（吉尔伯特综合征伴肝转移者总胆红素≤3×ULN），无肝转移者AST和ALT≤3×ULN，有肝转移者AST和ALT≤5.0×ULN转移;
    3. 肾功能：肌酐（Cr）≤1.5×ULN，或肌酐清除率（Ccr）≥50 mL/min（根据Cockcroft和Gault公式）。
13. 凝血功能：国际标准化比值（INR）≤1.5，活化部分凝血活酶时间（APTT）≤1.5×ULN；
14. 尿蛋白≤1+或≤1000mg/24h；
15. 有生育能力的女性受试者或有生育能力的男性受试者必须在首次给药前 7 天至给药后 24 周期间采取高效避孕措施。 有生育能力的女性受试者必须在首次给药前 7 天内进行血清妊娠试验阴性。

排除标准：

1. 对于 Ib 期患者，在知情同意前组织样本或 ctDNA 的既往测序报告中存在 ALK 融合、MET 外显子 14 跳跃突变、ROS1 重排、BRAF V600 突变、NTRK 融合或 RET 重排的非小细胞肺癌患者排除；对于 II 期队列_A：签署知情同意书之前的先前组织样本或 ctDNA 的基因测序报告，或筛查 ctDNA 表明以下基因改变：患有 ALK 融合、MET 外显子 14 跳跃突变、ROS1 重排、BRAF V600 突变、NTRK 融合的患者，或RET 重排被排除。

2. 如果发生以下任何情况，II 期患者将被排除在研究之外：

   1. 适合局部治疗并愿意接受局部治疗的患者；
   2. 接受全身化疗，但未接受多模式治疗中针对局部晚期疾病的化疗（该治疗必须在首剂试验药物后6个月以上完成；上述化疗包括诱导化疗、同步放化疗和辅助化疗）。

3. 有临床症状的脑实质或软脑膜转移瘤，经研究者判断不符合入组条件。 患有中枢神经系统 (CNS) 转移和/或癌性脑膜炎（脑膜转移）和/或脊髓受压的患者。 接受过脑转移治疗（放疗或手术；首次给药前28天停止放疗和手术的患者）且脑转移稳定的患者符合资格。 患有癌性脑膜炎（脑膜转移）的患者，即使经过治疗并判断病情稳定，也被排除；患有脑水肿并接受甘露醇治疗的患者，即使判断无症状，也被排除。 稳定性定义为满足以下四个标准：

   1. 在使用或不使用抗癫痫药物的情况下，无癫痫发作状态持续 > 12 周；
   2. 不需要皮质类固醇；
   3. 筛查MRI结果，与受试者之前的MRI结果相比，显示出稳定的成像状态；
   4. 治疗后1个月以上稳定且无症状；
4. 在研究剂量前4周内参加过任何其他临床试验的受试者（以最后一次剂量为准）；
5. 首次给药前4周或5个半衰期内（以较短者为准）进行过化疗、生物治疗、免疫治疗、根治性放疗、大手术或大面积放疗（超过30%骨髓面积或过大面积照射）； 2周内姑息性放疗（但允许骨病灶姑息性放疗）、小分子靶向治疗（包括小分子酪氨酸激酶抑制剂）、国家药监局批准用于抗肿瘤治疗的现代中药制剂等抗肿瘤治疗；
6. 首次给药前 4 周内进行过重大手术（研究者定义）；
7. 研究给药前2周内需要全身使用皮质类固醇（>10mg/天的泼尼松，或其他皮质类固醇等效物）或免疫抑制剂；例外情况包括吸入或局部施用类固醇或生理替代剂量的类固醇以治疗肾上腺功能不全；
8. 根据 NCI-CTCAE v5.0，肺部疾病等级≥3 级；患有间质性肺疾病（ILD）或有病史的患者；
9. 有活动性感染，需要静脉抗感染治疗；
10. 既往接受过≥3级irAE或≥2级免疫相关性心肌炎的免疫治疗；
11. 首次给药研究药物前4周内接种过减毒活疫苗；
12. 首次使用研究药物前14天内使用过免疫调节药物，包括但不限于胸腺肽、白介素-2、干扰素等；
13. 有活动性自身免疫性疾病风险或有自身免疫性疾病病史的患者，包括但不限于克罗恩病、溃疡性结肠炎、系统性红斑狼疮、结节病、韦格纳综合征、自身免疫性肝炎、系统性硬化症、桥本甲状腺炎、自身免疫性血管炎、自身免疫性神经病例外情况是 I 型糖尿病、通过激素替代治疗稳定的甲状腺功能减退症（包括自身免疫性甲状腺疾病引起的甲状腺功能减退症）、不需要全身治疗的牛皮癣或白癜风、以及通过激素替代治疗稳定的甲状腺功能减退症。激素替代疗法。
14. 首次用药前5年内患有其他恶性肿瘤的患者，除已治愈的皮肤鳞状细胞癌、基底细胞癌、浅表性膀胱癌、前列腺/宫颈/乳腺癌原位癌等研究者认为可以入组的患者；
15. 人类免疫缺陷病毒抗体（HIV Ab）阳性、活动性结核病、活动性乙型肝炎病毒感染（HBsAg 阳性或 HBcAb 阳性且 HBV-DNA 拷贝数 > 500IU/ml）或丙型肝炎病毒感染（HCV 抗体阳性且 HCV-RNA > 中心）检测限）；
16. 药物控制不佳的高血压（收缩压>150mmHg或舒张压>100mmHg）；

17. 有严重心脑血管疾病史，包括但不限于：

    1. 严重心律或传导异常，如室性心律失常或Ⅲ度房室传导阻滞，需要临床干预；
    2. 静息时 QT 间期延长（男性 QTc > 450 毫秒，女性 QTc > 470 毫秒）；首次给药前6个月内发生急性冠脉综合征、充血性心力衰竭、主动脉夹层、脑卒中或其他3级及以上心脑血管事件；
    3. 患有纽约心脏协会 (NYHA) 功能分级≥II 级心力衰竭的患者；
18. 既往有异体干细胞、骨髓或器官移植史；
19. 对重组人源化抗体或SI-B001或SI-B003的任何赋形剂有过敏史的患者；
20. 有自体或同种异体干细胞移植史；
21. 孕妇或哺乳期妇女；
22. 研究者认为参与试验的其他条件不合适。