Исследование химиотерапии SI-B001+SI-B003± при лечении местно-распространенного или метастатического немелкоклеточного рака легкого

Критерии включения:

1. Добровольно подписать информированное согласие и следовать требованиям протокола;
2. Нет ограничений по полу;
3. Возраст ≥18 лет и ≤75 лет;
4. ожидаемое время выживания ≥3 месяцев;
5. Участники должны дать согласие на полное тестирование ctDNA в течение периода скрининга, включая: обнаружение EGFR, ALK, MET, ROS1, BRAF, NTRK, RET, HER2, KRAS и других генов и полные данные;

6. Гистологически или цитологически подтвержденный местно-распространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого; Стадия Ib: местно-распространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого с отрицательными драйверными генами (AGA-отрицательный, включая слияние ALK, мутацию с пропуском экзона 14 MET, перестройку ROS1, мутацию BRAF V600, слияние NTRK и перестройку RET) после неудачи стандартная терапия;

   Фаза II:

   Когорта_A: ранее не леченные пациенты с местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого с EGFR дикого типа, ALK дикого типа и другими драйверными генами, отрицательными (AGA-отрицательными, включая мутацию пропуска экзона 14 MET, перестройку ROS1, мутацию BRAF V600, слияние NTRK и отрицательная перегруппировка RET); Когорта_B: ранее не получавшие лечения пациенты с местно-распространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого с мутацией EGFR, у которых не была достигнута терапия ИТК EGFR и которые не получали системную химиотерапию.

   Примечание: а. Пациенты соответствовали критериям, если их лечили непосредственно ИТК EGFR третьего поколения или если они лечились ИТК EGFR первого или второго поколения до перехода на ИТК третьего поколения; б. Если у пациента наблюдается прогрессирование после лечения ИТК EGFR первого и второго поколения, но нет показаний для лечения ИТК EGFR третьего поколения (нет мутации EGFR T790M), лечение ИТК EGFR третьего поколения не требуется;

7. Согласие на предоставление архивных образцов опухолевой ткани или свежих образцов тканей первичных или метастатических поражений; Фаза Ib: участники могли быть зачислены, если они не могли предоставить образцы опухолевой ткани, если они соответствовали другим критериям включения и исключения.

   Этап II: требуется отчет об испытаниях PD-L1TPS (антитело DAKO 22C3) образцов опухолевой ткани; Если соответствующий отчет об обследовании недоступен, пациенты должны предоставить образец опухолевой ткани или образец свежей ткани (блок FFPE или примерно 10-12 белых слайдов размером 5 мкм) из первичной или метастатической опухоли в течение 2 лет для TPS PD-L1, Определение уровня экспрессии белка EGFR или HER3.

8. Требовалось как минимум одно измеримое поражение, соответствующее определению RECIST v1.1.
9. Оценка состояния работоспособности: ECOG ≤1;
10. Токсичность от предыдущей антинеохимической терапии вернулась к степени 1 или ниже, как определено NCI-CTCAE v5.0 (исследователем были рассмотрены бессимптомные лабораторные отклонения, такие как повышенный уровень ЩФ, гиперурикемия, повышенный уровень амилазы/липазы в сыворотке и повышенный уровень глюкозы в крови, и токсичность отсутствие риска для безопасности было оценено исследователем; за исключением алопеции, периферической нейротоксичности 2 степени и гипотиреоза, стабильного при заместительной гормональной терапии).
11. Нет тяжелой сердечной дисфункции, фракция выброса левого желудочка ≥50%;

12. Уровень функции органа должен соответствовать следующим требованиям и соответствовать следующим стандартам:

    1. Функция костного мозга: абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥1,5×109/л, количество тромбоцитов ≥100×109/л, гемоглобин ≥90 г/л;
    2. Функция печени: общий билирубин ≤1,5×ВГН (общий билирубин ≤3×ВГН у пациентов с синдромом Жильбера и метастазами в печень), АСТ и АЛТ ≤3×ВГН у пациентов без метастазов в печени, АСТ и АЛТ ≤5,0×ВГН у пациентов с печенью метастазирование;
    3. Функция почек: креатинин (Кр) ≤1,5×ВГН или клиренс креатинина (Кк) ≥50 мл/мин (по формуле Кокрофта и Голта).
13. Коагуляционная функция: международное нормализованное отношение (МНО) ≤1,5 ​​и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤1,5×ВГН;
14. белок мочи ≤1+ или ≤1000 мг/24 ч;
15. Субъекты женского пола детородного возраста или субъекты мужского пола с репродуктивным партнером должны использовать высокоэффективную контрацепцию за 7 дней до первой дозы до 24 недель после дозы. Субъекты женского пола детородного возраста должны были иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 7 дней до первой дозы.

Критерий исключения:

1. Для пациентов со стадией Ib, пациентов с немелкоклеточным раком легкого со слиянием ALK, мутацией пропуска экзона 14 MET, перестройкой ROS1, мутацией BRAF V600, слиянием NTRK или перестройкой RET в предыдущих отчетах о секвенировании образцов тканей или цтДНК до получения информированного согласия. Исключенный; Для фазы II Когорта_A: Отчеты о генетическом секвенировании из предшествующих образцов ткани или цДНК перед подписанием информированного согласия или скрининг цДНК, предполагающий следующие генетические изменения: пациенты со слиянием ALK, мутацией с пропуском экзона 14 MET, реаранжировкой ROS1, мутацией BRAF V600, слиянием NTRK или Перегруппировка RET была исключена.

2. Пациенты II фазы исключались из исследования при наличии любого из следующих состояний:

   1. пациенты, подходящие для местного лечения и желающие получать местное лечение;
   2. получали системную химиотерапию, но не химиотерапию местно-распространенного заболевания в рамках мультимодальной терапии (это лечение должно быть завершено более чем через 6 месяцев после первой дозы пробного препарата; вышеуказанная химиотерапия включает индукционную химиотерапию, одновременную химиолучевую терапию и адъювантную химиотерапию).

3. Клинически симптоматические паренхиматозные или лептоменингеальные метастазы, которые, по мнению исследователя, не подходят для включения в исследование. Пациенты с метастазами в центральную нервную систему (ЦНС) и/или карциноматозным менингитом (менингеальные метастазы) и/или компрессией спинного мозга. Пациенты, получавшие лечение метастазов в головной мозг (лучевая терапия или хирургическое вмешательство; пациенты, прекратившие лучевую терапию и хирургическое вмешательство за 28 дней до первой дозы) и стабильные метастазы в головной мозг, подходили для исследования. Пациенты с раковым менингитом (менингеальные метастазы) были исключены, даже если они получали лечение и оценивались как стабильные, а пациенты с отеком головного мозга и получавшие маннитол были исключены, даже если они считались бессимптомными. Стабильность определяется как соответствие следующим четырем критериям:

   1. отсутствие приступов в течение > 12 недель с противоэпилептическими препаратами или без них;
   2. нет необходимости в кортикостероидах;
   3. скрининг результатов МРТ, которые показали стабильное состояние изображения по сравнению с предыдущими результатами МРТ субъектов;
   4. стабильное и бессимптомное течение более одного месяца после лечения;
4. Участники, которые участвовали в любом другом клиническом исследовании в течение 4 недель до исследуемой дозы (в зависимости от того, какая доза была последней);
5. Химиотерапия, биотерапия, иммунотерапия, радикальная лучевая терапия, обширное хирургическое вмешательство или лучевая терапия большой площади (более 30% площади костного мозга или облучение слишком большой площади), проводимая в течение 4 недель или 5 периодов полураспада до первой дозы, в зависимости от того, что короче; Противоопухолевая терапия, такая как паллиативная лучевая терапия в течение 2 недель (но разрешена паллиативная лучевая терапия при поражениях костей), низкомолекулярная таргетная терапия (включая низкомолекулярные ингибиторы тирозинкиназы) и препараты современной традиционной китайской медицины, одобренные NMPA для противоопухолевой терапии;
6. Обширное хирургическое вмешательство (по определению исследователя) в течение 4 недель до первой дозы;
7. Системные кортикостероиды (> 10 мг/день преднизона или другого эквивалента кортикостероидов) или иммунодепрессанты необходимы в течение 2 недель до начала исследования; Исключения включают ингаляционное или местное введение стероидов или физиологические заместительные дозы стероидов при надпочечниковой недостаточности;
8. Легочное заболевание ≥3 степени согласно NCI-CTCAE v5.0; Пациенты с интерстициальным заболеванием легких (ИЗЛ) в анамнезе или в анамнезе;
9. Имеют активную инфекцию, требующую внутривенной противоинфекционной терапии;
10. Предшествующая иммунотерапия при irAE степени ≥3 или иммунологическом миокардите степени ≥2;
11. введение живой аттенуированной вакцины в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата;
12. Применение иммуномодулирующих препаратов, включая, но не ограничиваясь, тимозин, интерлейкин-2, интерферон и др., в течение 14 дней до первого применения исследуемого препарата;
13. Пациенты с риском активного аутоиммунного заболевания или с аутоиммунным заболеванием в анамнезе, включая, помимо прочего, болезнь Крона, язвенный колит, системную красную волчанку, саркоидоз, синдром Вегенера, аутоиммунный гепатит, системный склероз, тиреоидит Хашимото, аутоиммунный васкулит, аутоиммунную невропатию (синдром Гийена-Барре) и др. Исключениями были сахарный диабет I типа, гипотиреоз, стабилизировавшийся на фоне заместительной гормональной терапии (в том числе вследствие аутоиммунного заболевания щитовидной железы), псориаз или витилиго, не требующие системной терапии, а также гипотиреоз, стабилизировавшийся на фоне заместительной гормональной терапии. заместительная гормональная терапия.
14. Пациенты с другими злокачественными опухолями в течение 5 лет до первого введения препарата, за исключением тех, у кого была вылечена плоскоклеточная карцинома кожи, базально-клеточная карцинома, поверхностный рак мочевого пузыря, рак предстательной железы/шейки матки/молочной железы in situ и другие исследователи считают, что они могут быть включены;
15. Антитела к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ-АТ) положительные, активный туберкулез, активная инфекция вируса гепатита В (HBsAg-положительные или HBcAb-положительные и число копий ДНК HBV > 500 МЕ/мл) или инфекция вируса гепатита С (положительные антитела к ВГС и РНК ВГС > центральной Предел обнаружения);
16. Гипертензия, плохо контролируемая лекарствами (систолическое артериальное давление > 150 мм рт. ст. или диастолическое артериальное давление > 100 мм рт. ст.);

17. Имеет в анамнезе тяжелые сердечно-сосудистые и цереброваскулярные заболевания, включая, но не ограничиваясь:

    1. тяжелые нарушения сердечного ритма или проводимости, такие как желудочковые аритмии или атриовентрикулярная блокада Ⅲ степени, требующая клинического вмешательства;
    2. удлинение интервала QT в покое (QTc > 450 мс у мужчин или QTc > 470 мс у женщин); Острый коронарный синдром, застойная сердечная недостаточность, расслоение аорты, инсульт или другие сердечно-сосудистые и цереброваскулярные события 3 степени или выше произошли в течение 6 месяцев до первой дозы;
    3. пациенты с сердечной недостаточностью функционального класса ≥II по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA);
18. Предыдущая история аллогенных стволовых клеток, трансплантации костного мозга или органов;
19. Пациенты с аллергией на рекомбинантные гуманизированные антитела или на любой из вспомогательных веществ SI-B001 или SI-B003 в анамнезе;
20. История аутологичной или аллогенной трансплантации стволовых клеток;
21. Беременные или кормящие женщины;
22. Другие условия для участия в исследовании не были сочтены исследователем подходящими.