Uno studio sulla chemioterapia SI-B001+SI-B003± nel trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico

Criterio di inclusione:

1. Firmare volontariamente il consenso informato e seguire i requisiti del protocollo;
2. Nessun limite di genere;
3. Età ≥18 anni e ≤75 anni;
4. tempo di sopravvivenza atteso ≥3 mesi;
5. I partecipanti devono acconsentire a completare il test del ctDNA durante il periodo di screening, inclusi: EGFR, ALK, MET, ROS1, BRAF, NTRK, RET, HER2, KRAS e altri geni rilevamento e dati completi;

6. carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico confermato istologicamente o citologicamente; Stadio Ib: carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico con geni driver negativi (AGA-negativi, inclusa fusione ALK, mutazione skipping dell'esone 14 MET, riarrangiamento ROS1, mutazione BRAF V600, fusione NTRK e riarrangiamento RET) dopo fallimento di terapia standard;

   Fase II:

   Coorte_A: pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule precedentemente non trattato, localmente avanzato o metastatico con EGFR wild-type, ALK wild-type e altri geni driver negativi (AGA negativi, inclusa la mutazione skipping dell'esone 14 MET, riarrangiamento ROS1, mutazione BRAF V600, fusione NTRK e riarrangiamento RET negativo); Coorte_B: pazienti precedentemente non trattati con carcinoma polmonare non a piccole cellule EGFRmut localmente avanzato o metastatico che avevano fallito la terapia con EGFR TKI e non avevano ricevuto chemioterapia sistemica.

   Nota: un. I pazienti erano idonei se trattati direttamente con EGFR TKI di terza generazione o se trattati con EGFR TKI di prima o seconda generazione prima della progressione a TKI di terza generazione; B. Se il paziente è progredito dopo il trattamento con EGFR TKI di prima e seconda generazione, ma non vi è alcuna indicazione per il trattamento con EGFR TKI di terza generazione (nessuna mutazione EGFR T790M), il trattamento con EGFR TKI di terza generazione non è necessario;

7. Consenso a fornire campioni di tessuto tumorale archiviati o campioni di tessuto fresco di lesioni primarie o metastatiche; Fase Ib: i partecipanti potrebbero essere arruolati se non potevano fornire campioni di tessuto tumorale se soddisfacevano altri criteri di inclusione ed esclusione.

   Fase II: è richiesto il rapporto sul test PD-L1TPS (anticorpo DAKO 22C3) di campioni di tessuto tumorale; Se non è disponibile alcun rapporto di esame pertinente, i pazienti devono fornire un campione di tessuto tumorale o un campione di tessuto fresco (blocco FFPE o circa 10-12 vetrini bianchi con una dimensione di 5 μm) dal tumore primario o metastatico entro 2 anni per TPS PD-L1, Rilevamento del livello di espressione della proteina EGFR o HER3.

8. Era richiesta almeno una lesione misurabile che soddisfacesse la definizione RECIST v1.1.
9. Punteggio del performance status: ECOG ≤1;
10. La tossicità da precedente terapia antineochimica è tornata al grado 1 o inferiore come definito da NCI-CTCAE v5.0 (lo sperimentatore ha preso in considerazione anomalie di laboratorio asintomatiche come ALP elevata, iperuricemia, amilasi/lipasi sierica elevata e glicemia elevata e tossicità senza rischio per la sicurezza è stato giudicato dallo sperimentatore; Ad eccezione di alopecia, neurotossicità periferica di grado 2 e ipotiroidismo stabile con terapia ormonale sostitutiva).
11. Nessuna grave disfunzione cardiaca, frazione di eiezione ventricolare sinistra ≥50%;

12. Il livello di funzionalità degli organi deve soddisfare i seguenti requisiti e soddisfare i seguenti standard:

    1. Funzionalità del midollo osseo: conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,5×109/L, conta piastrinica ≥100×109/L, emoglobina ≥90 g/L;
    2. Funzionalità epatica: bilirubina totale ≤1,5×ULN (bilirubina totale ≤3×ULN in soggetti con sindrome di Gilbert e metastasi epatiche), AST e ALT ≤3×ULN in soggetti senza metastasi epatiche, AST e ALT ≤5,0×ULN in soggetti con fegato metastasi;
    3. Funzionalità renale: creatinina (Cr) ≤1,5×ULN o clearance della creatinina (Ccr) ≥50 mL/min (secondo la formula di Cockcroft e Gault).
13. Funzione di coagulazione: rapporto normalizzato internazionale (INR) ≤1,5 ​​e tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) ≤1,5×ULN;
14. Proteine ​​urinarie ≤1+ o ≤1000mg/24h;
15. Le donne in età fertile o i soggetti di sesso maschile con un partner fertile devono usare una contraccezione altamente efficace da 7 giorni prima della prima dose fino a 24 settimane dopo la dose. Le donne in età fertile dovevano sottoporsi a un test di gravidanza su siero negativo entro 7 giorni prima della prima dose.

Criteri di esclusione:

1. Per i pazienti in stadio Ib, i pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule con fusione ALK, mutazione skipping dell'esone 14 MET, riarrangiamento ROS1, mutazione BRAF V600, fusione NTRK o riarrangiamento RET su precedenti rapporti di sequenziamento di campioni di tessuto o ctDNA prima del consenso informato sono stati escluso; Per la fase II Coorte_A: Rapporti di sequenziamento genetico da precedenti campioni di tessuto o ctDNA prima della firma del consenso informato o screening del ctDNA che suggeriscono le seguenti alterazioni genetiche: pazienti con fusione ALK, mutazione skipping dell'esone 14 MET, riarrangiamento ROS1, mutazione BRAF V600, fusione NTRK o Il riarrangiamento RET è stato escluso.

2. I pazienti di fase II sono stati esclusi dallo studio se si verificava una delle seguenti condizioni:

   1. pazienti idonei al trattamento locale e disposti a ricevere un trattamento locale;
   2. ricevuto chemioterapia sistemica, ma non chemioterapia per malattia localmente avanzata come parte della terapia multimodale (questo trattamento deve essere stato completato più di 6 mesi dopo la prima dose del farmaco di prova; la chemioterapia di cui sopra include la chemioterapia di induzione, la chemioradioterapia concomitante e la chemioterapia adiuvante).

3. Metastasi parenchimali o leptomeningee clinicamente sintomatiche che sono state giudicate dallo sperimentatore non idonee per l'arruolamento. Pazienti con metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) e/o meningite carcinomatosa (metastasi meningee) e/o compressione del midollo spinale. Erano ammissibili i pazienti che avevano ricevuto un trattamento per metastasi cerebrali (radioterapia o intervento chirurgico; pazienti che avevano interrotto la radioterapia e l'intervento chirurgico 28 giorni prima della prima dose) e le metastasi cerebrali stabili. I pazienti con meningite cancerosa (metastasi meningee) sono stati esclusi anche se trattati e giudicati stabili, mentre i pazienti con edema cerebrale e trattati con mannitolo sono stati esclusi anche se giudicati asintomatici. La stabilità è definita come il rispetto dei seguenti quattro criteri:

   1. stato libero da crisi per > 12 settimane con o senza farmaci antiepilettici;
   2. non c'è bisogno di corticosteroidi;
   3. screening dei risultati della risonanza magnetica, che hanno mostrato uno stato di imaging stabile rispetto ai precedenti risultati della risonanza magnetica dei soggetti;
   4. stabile e asintomatico per più di un mese dopo il trattamento;
4. - Partecipanti che hanno partecipato a qualsiasi altro studio clinico entro 4 settimane prima della dose dello studio (qualunque fosse l'ultima dose);
5. Chemioterapia, bioterapia, immunoterapia, radioterapia definitiva, chirurgia maggiore o radioterapia ad ampia area (superiore al 30% dell'area del midollo osseo o irradiazione di un'area troppo ampia) somministrate entro 4 settimane o 5 emivite prima della prima dose, a seconda di quale sia la più breve; Terapia antitumorale come la radioterapia palliativa entro 2 settimane (ma è consentita la radioterapia palliativa per le lesioni ossee), terapia mirata a piccole molecole (compresi gli inibitori della tirosin-chinasi a piccole molecole) e preparazioni della medicina tradizionale cinese moderna approvate dall'NMPA per la terapia antitumorale;
6. Chirurgia maggiore (definita dallo sperimentatore) entro 4 settimane prima della prima dose;
7. Sono richiesti corticosteroidi sistemici (> 10 mg/giorno di prednisone o altri corticosteroidi equivalenti) o agenti immunosoppressori entro 2 settimane prima della somministrazione dello studio; Le eccezioni includono la somministrazione per via inalatoria o topica di steroidi o dosi fisiologiche sostitutive di steroidi per l'insufficienza surrenalica;
8. Grado di malattia polmonare ≥3 secondo NCI-CTCAE v5.0; Pazienti con malattia polmonare interstiziale (ILD) esistente o pregressa;
9. Avere un'infezione attiva che richiede una terapia antinfettiva per via endovenosa;
10. Precedente immunoterapia con irAE di grado ≥3 o miocardite immuno-correlata di grado ≥2;
11. Somministrazione di vaccino vivo attenuato entro 4 settimane prima della prima dose del farmaco in studio;
12. Uso di farmaci immunomodulatori, inclusi ma non limitati a timosina, interleuchina-2, interferone, ecc., entro 14 giorni prima del primo utilizzo del farmaco in studio;
13. Pazienti a rischio di malattia autoimmune attiva o con una storia di malattia autoimmune, inclusi ma non limitati a morbo di Crohn, colite ulcerosa, lupus eritematoso sistemico, sarcoidosi, sindrome di Wegener, epatite autoimmune, sclerosi sistemica, tiroidite di Hashimoto, vasculite autoimmune, neuropatia autoimmune (sindrome di Guillain-Barre), ecc. Le eccezioni erano il diabete di tipo I, l'ipotiroidismo stabile con la terapia ormonale sostitutiva (incluso quello dovuto a malattia autoimmune della tiroide), la psoriasi o la vitiligine che non richiedevano terapia sistemica e l'ipotiroidismo stabile con terapia ormonale sostitutiva.
14. Pazienti con altri tumori maligni entro 5 anni prima della prima somministrazione del farmaco, ad eccezione di quelli che sono stati curati carcinoma a cellule squamose della pelle, carcinoma basocellulare, carcinoma superficiale della vescica, carcinoma della prostata/cervice/seno in situ e altri ricercatori ritengono possano essere arruolati;
15. Anticorpo del virus dell'immunodeficienza umana (HIV Ab) positivo, tubercolosi attiva, infezione attiva da virus dell'epatite B (HBsAg positivo o HBcAb positivo e numero di copie HBV-DNA > 500IU/ml) o infezione da virus dell'epatite C (positivo per anticorpi HCV e HCV-RNA > centrale limite di rilevamento);
16. Ipertensione scarsamente controllata dai farmaci (pressione arteriosa sistolica > 150 mmHg o pressione arteriosa diastolica > 100 mmHg);

17. Ha una storia di gravi malattie cardiovascolari e cerebrovascolari, incluse ma non limitate a:

    1. gravi anomalie del ritmo cardiaco o della conduzione, come aritmie ventricolari o blocco atrioventricolare di grado Ⅲ che richiedono un intervento clinico;
    2. intervallo QT prolungato a riposo (QTc > 450 msec negli uomini o QTc > 470 msec nelle donne); Sindrome coronarica acuta, insufficienza cardiaca congestizia, dissezione aortica, ictus o altri eventi cardiovascolari e cerebrovascolari di grado 3 o superiore si sono verificati entro 6 mesi prima della prima dose;
    3. pazienti con insufficienza cardiaca di classe funzionale ≥II della New York Heart Association (NYHA);
18. Storia precedente di cellule staminali allogeniche, midollo osseo o trapianto di organi;
19. Pazienti con una storia di allergia agli anticorpi umanizzati ricombinanti o ad uno qualsiasi degli eccipienti di SI-B001 o SI-B003;
20. Una storia di trapianto di cellule staminali autologhe o allogeniche;
21. Donne in gravidanza o in allattamento;
22. Altre condizioni per la partecipazione allo studio non sono state ritenute appropriate dallo sperimentatore.