Studie chemoterapie SI-B001+SI-B003± v léčbě lokálně pokročilého nebo metastatického nemalobuněčného karcinomu plic

Kritéria pro zařazení:

1. Dobrovolně podepište informovaný souhlas a dodržujte požadavky protokolu;
2. Bez omezení pohlaví;
3. Věk ≥18 let a ≤75 let;
4. očekávaná doba přežití ≥3 měsíce;
5. Účastníci musí souhlasit s dokončením testování ctDNA během období screeningu, včetně: detekce EGFR, ALK, MET, ROS1, BRAF, NTRK, RET, HER2, KRAS a dalších genů a kompletních dat;

6. Histologicky nebo cytologicky potvrzený lokálně pokročilý nebo metastazující nemalobuněčný karcinom plic; Stádium Ib: lokálně pokročilý nebo metastazující nemalobuněčný karcinom plic s negativními řídícími geny (AGA-negativní, včetně fúze ALK, mutace přeskakování MET exonu 14, přeuspořádání ROS1, mutace BRAF V600, fúze NTRK a přeuspořádání RET) po selhání standardní terapie;

   Fáze II:

   Cohort_A: Dříve neléčení pacienti s lokálně pokročilým nebo metastatickým nemalobuněčným karcinomem plic s EGFR divokého typu, ALK divokého typu a dalšími negativními řidičskými geny (AGA negativní, včetně přeskakovací mutace MET exonu 14, přeuspořádání ROS1, mutace BRAF V600, NTRK fúze a přeskupení RET negativní); Cohort_B: Dříve neléčení pacienti s lokálně pokročilým nebo metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic EGFRmut, u kterých selhala terapie EGFR TKI a nepodstoupili systémovou chemoterapii.

   Poznámka: a. Pacienti byli způsobilí, pokud byli léčeni přímo EGFR TKI třetí generace nebo pokud byli léčeni EGFR TKI první nebo druhé generace před progresí do TKI třetí generace; b. Pokud pacient progredoval po léčbě EGFR TKI první a druhé generace, ale není indikace pro léčbu EGFR TKI třetí generace (bez mutace EGFR T790M), léčba EGFR TKI třetí generace není nutná;

7. Souhlas s poskytnutím archivovaných vzorků nádorové tkáně nebo čerstvých vzorků tkáně primárních nebo metastatických lézí; Fáze Ib: účastníci mohli být zapsáni, pokud nemohli poskytnout vzorky nádorové tkáně, pokud splnili další kritéria pro zařazení a vyloučení.

   Stupeň II: Vyžaduje se protokol o testu PD-L1TPS (protilátka DAKO 22C3) vzorků nádorové tkáně; Pokud není k dispozici relevantní zpráva o vyšetření, musí pacienti do 2 let poskytnout vzorek nádorové tkáně nebo vzorek čerstvé tkáně (FFPE blok nebo přibližně 10–12 bílých sklíček o velikosti 5μm) z primárního nebo metastatického nádoru do 2 let pro PD-L1 TPS, Detekce hladiny exprese proteinu EGFR nebo HER3.

8. Byla vyžadována alespoň jedna měřitelná léze splňující definici RECIST v1.1.
9. Skóre stavu výkonu: ECOG ≤1;
10. Toxicita z předchozí antineochemické terapie se vrátila na stupeň 1 nebo nižší, jak je definováno NCI-CTCAE v5.0 (asymptomatické laboratorní abnormality, jako je zvýšená ALP, hyperurikémie, zvýšená sérová amyláza/lipáza a zvýšená hladina glukózy v krvi byly zvažovány výzkumníkem a toxicita bez bezpečnostního rizika, s výjimkou alopecie, periferní neurotoxicity 2. stupně a hypotyreózy stabilní při hormonální substituční terapii).
11. Žádná závažná srdeční dysfunkce, ejekční frakce levé komory ≥50 %;

12. Úroveň funkce orgánů musí splňovat následující požadavky a splňovat následující normy:

    1. Funkce kostní dřeně: absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5×109/l, počet krevních destiček ≥100×109/l, hemoglobin ≥90 g/l;
    2. Funkce jater: celkový bilirubin ≤1,5×ULN (celkový bilirubin ≤3×ULN u subjektů s Gilbertovým syndromem a jaterními metastázami), AST a ALT ≤3×ULN u subjektů bez jaterních metastáz, AST a ALT ≤5,0×ULN u subjektů s játry metastáza;
    3. Renální funkce: kreatinin (Cr) ≤1,5×ULN nebo clearance kreatininu (Ccr) ≥50 ml/min (podle Cockcroftova a Gaultova vzorce).
13. Koagulační funkce: mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤1,5 ​​a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) ≤1,5×ULN;
14. Protein v moči ≤1+ nebo ≤1000 mg/24h;
15. Ženy ve fertilním věku nebo muži s fertilní partnerkou musí používat vysoce účinnou antikoncepci od 7 dnů před první dávkou do 24 týdnů po dávce. Ženy ve fertilním věku musely mít negativní těhotenský test v séru do 7 dnů před první dávkou.

Kritéria vyloučení:

1. U pacientů ve stádiu Ib byli pacienti s nemalobuněčným karcinomem plic s fúzí ALK, MET přeskakující mutací exonu 14, přeuspořádáním ROS1, mutací BRAF V600, fúzí NTRK nebo přeuspořádáním RET na základě předchozích zpráv o sekvenování vzorků tkáně nebo ctDNA před informovaným souhlasem vyloučeno; Pro kohortu_A fáze II: Zprávy o genetickém sekvenování z předchozích vzorků tkáně nebo ctDNA před podepsáním informovaného souhlasu nebo screening ctDNA naznačující následující genetické změny: Pacienti s fúzí ALK, mutací přeskočení exonu MET 14, přeskupením ROS1, mutací BRAF V600, fúzí NTRK nebo Přeuspořádání RET bylo vyloučeno.

2. Pacienti fáze II byli ze studie vyloučeni, pokud došlo k některému z následujících stavů:

   1. pacienti vhodní pro místní léčbu a ochotní přijímat místní léčbu;
   2. dostávali systémovou chemoterapii, nikoli však chemoterapii pro lokálně pokročilé onemocnění v rámci multimodální terapie (tato léčba musí být ukončena více než 6 měsíců po první dávce zkušební medikace; výše uvedená chemoterapie zahrnuje indukční chemoterapii, souběžnou chemoradioterapii a adjuvantní chemoterapii).

3. Klinicky symptomatické parenchymální nebo leptomeningeální metastázy, které byly zkoušejícím posouzeny jako nevhodné pro zařazení. Pacienti s metastázami do centrálního nervového systému (CNS) a/nebo karcinomatózní meningitidou (meningeální metastázy) a/nebo kompresí míchy. Do studie byli zařazeni pacienti, kteří podstoupili léčbu mozkových metastáz (radioterapie nebo chirurgický zákrok; pacienti, kteří ukončili radioterapii a chirurgický zákrok 28 dní před první dávkou) a stabilní mozkové metastázy. Pacienti s rakovinnou meningitidou (meningeální metastázy) byli vyloučeni, i když byli léčeni a byli posouzeni jako stabilní, a pacienti s mozkovým edémem a léčení mannitolem byli vyloučeni, i když byli posouzeni jako asymptomatičtí. Stabilita je definována jako splnění následujících čtyř kritérií:

   1. stav bez záchvatů po dobu > 12 týdnů s antiepileptiky nebo bez nich;
   2. není potřeba kortikosteroidů;
   3. screeningové výsledky MRI, které vykazovaly stabilní zobrazovací stav ve srovnání s předchozími výsledky MRI subjektů;
   4. stabilní a asymptomatické déle než jeden měsíc po léčbě;
4. Účastníci, kteří se zúčastnili jakékoli jiné klinické studie během 4 týdnů před studijní dávkou (podle toho, která dávka byla poslední);
5. Chemoterapie, bioterapie, imunoterapie, definitivní radioterapie, velký chirurgický zákrok nebo velkoplošná radioterapie (více než 30 % plochy kostní dřeně nebo ozáření příliš velké plochy) podávaná během 4 týdnů nebo 5 poločasů před první dávkou, podle toho, co je kratší; Protinádorová terapie, jako je paliativní radioterapie do 2 týdnů (ale paliativní radioterapie kostních lézí je povolena), cílená terapie s malými molekulami (včetně inhibitorů tyrozinkinázy s malou molekulou) a přípravky moderní tradiční čínské medicíny schválené NMPA pro protinádorovou terapii;
6. Velký chirurgický zákrok (definovaný zkoušejícím) během 4 týdnů před první dávkou;
7. Systémové kortikosteroidy (> 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu jiných kortikosteroidů) nebo imunosupresiva jsou vyžadovány do 2 týdnů před podáním studie; Výjimky zahrnují inhalační nebo topické podávání steroidů nebo fyziologické náhradní dávky steroidů pro adrenální insuficienci;
8. Plicní onemocnění stupeň ≥3 podle NCI-CTCAE v5.0; Pacienti se stávající nebo anamnézou intersticiální plicní choroby (ILD);
9. Mají aktivní infekci vyžadující intravenózní protiinfekční léčbu;
10. Předchozí imunoterapie s irAE stupně ≥3 nebo imunitně podmíněná myokarditida stupně ≥2;
11. Podání živé atenuované vakcíny během 4 týdnů před první dávkou studovaného léku;
12. Použití imunomodulačních léků, včetně, ale bez omezení, thymosinu, interleukinu-2, interferonu atd., během 14 dnů před prvním použitím studovaného léku;
13. Pacienti s rizikem aktivního autoimunitního onemocnění nebo s autoimunitním onemocněním v anamnéze, včetně Crohnovy choroby, ulcerózní kolitidy, systémového lupus erythematodes, sarkoidózy, Wegenerova syndromu, autoimunitní hepatitidy, systémové sklerózy, Hashimotovy tyreoiditidy, autoimunitní vaskulitidy, autoimunitní neuropatie, mimo jiné (Guillain-Barre syndrom) atd. Výjimkou byl diabetes typu I, hypotyreóza, která byla stabilní při hormonální substituční léčbě (včetně té způsobené autoimunitním onemocněním štítné žlázy), psoriáza nebo vitiligo, které nevyžadovaly systémovou léčbu, a hypotyreóza, která byla stabilní při hormonální substituční terapie.
14. Pacienti s jinými zhoubnými nádory do 5 let před prvním podáním léku, s výjimkou těch, kteří byli vyléčeni spinocelulárním karcinomem kůže, bazaliomem, povrchovým karcinomem močového měchýře, karcinomem prostaty/cervixu/prsu in situ a dalšími výzkumníky, kteří se domnívají, že mohou být zařazeni;
15. Pozitivní na protilátky proti viru lidské imunodeficience (HIV Ab), aktivní tuberkulóza, aktivní infekce virem hepatitidy B (HBsAg pozitivní nebo HBcAb pozitivní a počet kopií HBV-DNA > 500 IU/ml) nebo infekce virem hepatitidy C (pozitivní HCV protilátky a HCV-RNA > centrální detekční limit);
16. Hypertenze špatně kontrolovaná léky (systolický krevní tlak > 150 mmHg nebo diastolický krevní tlak > 100 mmHg);

17. Má v anamnéze těžká kardiovaskulární a cerebrovaskulární onemocnění, včetně, ale bez omezení na:

    1. závažné abnormality srdečního rytmu nebo vedení, jako jsou ventrikulární arytmie nebo atrioventrikulární blok Ⅲ stupně vyžadující klinickou intervenci;
    2. prodloužený QT interval v klidu (QTc > 450 msec u mužů nebo QTc > 470 msec u žen); Akutní koronární syndrom, městnavé srdeční selhání, disekce aorty, cévní mozková příhoda nebo jiné kardiovaskulární a cerebrovaskulární příhody 3. nebo vyššího stupně se objevily během 6 měsíců před první dávkou;
    3. pacienti se srdečním selháním funkční třídy ≥II podle New York Heart Association (NYHA);
18. Předchozí anamnéza transplantace alogenních kmenových buněk, kostní dřeně nebo orgánů;
19. Pacienti s anamnézou alergie na rekombinantní humanizované protilátky nebo na kteroukoli pomocnou látku SI-B001 nebo SI-B003;
20. Historie autologní nebo alogenní transplantace kmenových buněk;
21. Těhotné nebo kojící ženy;
22. Jiné podmínky pro účast ve studii nepovažoval zkoušející za vhodné.